鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（四）

华夏病理 9小时前 5 评论

[导读] 编译整理：魏建国，王强

IDH2突变的鼻腔鼻窦癌

自头颈部肿瘤世界卫生组织分类第五版发布以来，伴IDH2突变的鼻腔鼻窦肿瘤也得到了更为深入的研究。虽然该组肿瘤目前被归为鼻腔鼻窦未分化癌、大细胞神经内分泌癌等类型且少数肿瘤伴神经上皮分化，但越来越多的共识认为IDH2突变型鼻腔鼻窦癌应被视为一个独立的分子定义病种。

IDH2突变的鼻腔鼻窦癌特征

过去几年里，越来越多的鼻腔鼻窦恶性肿瘤谱系中确认有IDH2突变。最初是Jo等人发现，对各类新发型的病种进行重新归类后，大部分仍被视为鼻腔鼻窦未分化癌的肿瘤中存在IDH2 R172X突变，且这一结果后续得到了Dogan等人的证实。Dogan等人也发现大部分鼻腔鼻窦的大细胞神经内分泌肿瘤具有IDH2 R172X突变。后续报道发现，曾被描述为CK阳性的嗅神经母细胞瘤也存在IDH2突变，这一结果使得对该肿瘤的认知进一步复杂化。不过，Glöss等人通过共识性复核确认这些原来推测为嗅神经母细胞瘤的病例大多数可能更应该归为大细胞神经内分泌癌。此外，伴IDH2突变的肿瘤还有一小部分的确具有真正的神经上皮分化而与嗅癌重叠，具体如神经外胚层成分（指神经纤维性间质）、虽然CK阳性但却有S100阳性支持细胞。

此外，不管组织形态学表现如何，具有IDH2突变的鼻腔鼻窦肿瘤在DNA甲基化分析中均呈现聚类趋势，表现为与IDH突变型胶质瘤相似的高甲基化表型。该肿瘤不同组织学表现情况下，临床行为也相似，5年生存率为59%，显著高于SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌、或无IDH2突变的鼻腔鼻窦未分化癌。总之，根据上述结果，Glöss等人提出：IDH2突变的鼻腔鼻窦肿瘤应视为独立病种。

IDH2突变的鼻腔鼻窦癌病理特征

组织学上，IDH2突变的鼻腔鼻窦癌并没有非常特异的形态学特征，而是属于一个多样化、却统一的疾病谱系。该肿瘤的结构表现宽泛，常见未分化癌中的片状生长，也可有神经内分泌癌中的显著分叶状、梁状、条索样结构，且伴显著神经上皮分化时可有极为致密的巢状、明确的菊型团和神经纤维性基质。根据有限的经验来说，神经上皮性肿瘤似乎并没有嗅癌中总是会存在的显著腺体成分。

不管分化方向如何，该肿瘤均为高级别，核分裂指数升高，大量凋亡小体，常见坏死区。瘤细胞分界不清，细胞核大，卵圆形，核膜不规则，染色质空泡状。需要注意的是，显著大核仁似乎是最独特、且总是存在的特征，在上述诸多组织学表型中检出的几率为90%。

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（四）图9.IDH2突变的鼻腔鼻窦癌可有多种结构表现，具体如未分化病例中的片状（A），伴神经内分泌分化时常见分叶状及巢状（B）、或条索状及梁状（C）；伴神经上皮分化的罕见病例则为实性巢状（D），且有明确的菊型团形成和神经纤维性基质（E）。不管哪种组织学表现，总是会有显著的大核仁（F）。

免疫组化方面，IDH2突变的鼻腔鼻窦癌总是阳性表达AE1/AE3和CAM5.2，但着色强度可能变化很大。该肿瘤的神经内分泌标记表达也呈谱系性：在未分化表现的肿瘤中完全缺失，在具有神经内分泌或神经上皮特征的肿瘤中则Syn、CgA、INSM1呈不同程度阳性。神经上皮性肿瘤在支持细胞分布的区域也可有S100的阳性。识别IDH2 R172X突变（一般同时识别IDH1 R132X）蛋白的抗体在该肿瘤呈胞质颗粒状着色，从而可以作为证实诊断的免疫组化替代性指标；但分子检测更为敏感。

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（四）图10.IDH2突变的鼻腔鼻窦癌，总是阳性表达CK（A）。伴神经内分泌及神经上皮分化的肿瘤则表达神经内分泌标记，如INSM1（B）。神经上皮性肿瘤也常见有S100阳性的支持细胞网（C）。突变型IDH1/IDH2免疫组化标记，瘤细胞显示胞质强阳性（D）。

IDH2突变的鼻腔鼻窦癌分类讨论

是否所有携带IDH2突变的鼻腔鼻窦肿瘤都应归为单一类别，这一问题引发了诊断标准优先级的博弈。IDH2突变最初仅报道于鼻腔鼻窦未分化癌时，根据一个出现几率高、但却非普遍性的分子结果来重新定义一个早已明确的病种，当时并不具备现实的合理性。不过，随着在大细胞神经内分泌癌中检出IDH2突变，基因改变是否应优先于组织学表型的问题日益凸显其重要性。

实际上，在鼻腔鼻窦未分化癌和大细胞神经内分泌癌发现相同的IDH2突变，为解决“鼻腔鼻窦未分化癌中允许存在多大程度神经内分泌分化”这一问题提供了线索，因为这类IDH2突变的肿瘤的确表现为神经内分泌分化的连续谱系。此外，少数IDH2突变型肿瘤中存在显著神经上皮表型，使得采用传统组织学分类体系对此类肿瘤进行归类变得更为复杂，这进一步激化了关于“嗅神经母细胞瘤中可允许存在多大程度上皮分化”的学术争议。当然，鉴于IDH2突变型神经上皮性肿瘤兼具神经外胚层与上皮特征，可将其归入嗅癌范畴；这一分类意味着IDH2突变可见于三种独立类型的鼻腔鼻窦肿瘤中-即前述鼻腔鼻窦未分化癌、大细胞神经内分泌癌、以及嗅癌中都有此突变；但考虑到所有IDH2突变型肿瘤预后特征与甲基化谱系相同，因此将其强行划分为上述三种肿瘤是否合理还是值得商榷的。

病理医师越来越接收的观点是：分子定义的肿瘤中，可以有形态学及免疫表型的异质性，如SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌。将IDH2突变型鼻腔鼻窦癌认定为具有未分化、神经内分泌及神经上皮等多重表型的异质性疾病类别，似乎可以为临床诊疗提供有价值的信息，有助于解决病理分类中的争议难题。

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往期回顾：

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（一）

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（二）

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（三）