叶状肿瘤的组织学分类方案

与良性的纤维腺瘤不同，叶状肿瘤的临床生物学行为和预后一般难以预测。这部分是因为叶状肿瘤本身及其相关的不良事件均较为罕见，还因为这一肿瘤的治疗并未标准化，因此进一步阻碍了针对其预后的相关研究。

当然，通过组织学来预测叶状肿瘤的临床预后一定程度上是可行的。一般来说，90%以上的叶状肿瘤会一直位于乳腺内、临床呈良性经过。对于这样的肿瘤来说，手术切除足以达到治疗目的。不过，约2%的叶状肿瘤患者会出现远处转移，任何治疗都难以改变其致命结局。因此，对叶状肿瘤进行准确分类非常关键。

关于乳腺叶状肿瘤的基础、临床、转化研究正在进行中，但对这类病变的准确分类难度仍很大。实际工作中，常见的鉴别难点在于区分良性叶状肿瘤与纤维腺瘤、以及判断叶状肿瘤是否具有转移潜能。叶状肿瘤分类中的主要难点在于该病种大体和镜下都常为异质性。约三分之一的肿瘤内局部存在若单独评估则足以归为纤维腺瘤的区域。另一方面，叶状肿瘤内的高级别病灶和恶性异源性成分可能为局灶性。因此为确保肿瘤分类的准确性，必须充分取材，其最低标准是：按照肿瘤最大径每厘米至少应取材1至2个组织块。

1.世界卫生组织分类方案

第五版的世界卫生组织分类方案中，叶状肿瘤与纤维腺瘤不同，且根据六个组织学特征（即肿瘤边界、间质细胞密度、间质非典型、核分裂活性、间质过度生长、恶性异源性成分）而将其分为良性、交界性、恶性。如果肿瘤具有下述所有五项特征，则可诊断为恶性叶状肿瘤：间质细胞核显著非典型，间质过度生长，间质核分裂≥5个/mm²，显著且弥漫的细胞密度增加，浸润性边界。这五条标准用于分类时的权重均等。如果存在恶性异源性成分（如软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、高分化脂肪肉瘤之外的脂肪肉瘤），则不管上述特征是否存在，均可诊断恶性叶状肿瘤。

按照世界卫生组织标准，良性叶状肿瘤在所有叶状肿瘤中的占比高达60-80%。良性叶状肿瘤的局部复发风险约10-15%，远处转移风险<1%。良性叶状肿瘤发生远处转移者尚无详细个案报道，相关描述仅见于大规模病例系列研究中。比如有报道称181例良性叶状肿瘤中1例转移至骨组织：该例局部切除后切缘呈阳性，首次复发为交界性叶状肿瘤，再次复发时进展为恶性叶状肿瘤，随后发生转移。有可能是初次诊断时，局灶性的高级别区域未被取材送检，或手术中未被彻底切除；另一种可能是肿瘤随时间推移由良性进展为恶性。

交界性叶状肿瘤约占所有病例的10-20%。这类肿瘤的局部复发风险为15%，远处转移风险为10%。恶性叶状肿瘤的占比则为10-20%，局部复发风险29%，远处转移风险50%。

根据世界卫生组织乳腺肿瘤病理分类蓝皮书编委会近期发表的文章，鉴于现有标准可能低估具有转移潜能的叶状肿瘤，且一项调查结果显示病理医生在当前分类标准应用上存在不一致性，因此编委会提议对当前恶性叶状肿瘤的分类标准进行修订。根据这一临时的提议，只需具备前述五项组织学特征中的四项（而非全部五项），即可将叶状肿瘤归类为恶性。作者建议，对于此类（仅满足四项标准的）病例，病理报告中应包含各项组织学指标的详细信息，并附加解释性说明。值得注意的是，在获得更多循证医学数据之前，尚不确定这一分类标准的修订能否最终优化叶状肿瘤的分类体系。

2.精细化诊断标准分类方案

Turashvili等人近期发表了一项多机构回顾性研究、且后续得到了其他团队的验证，发现按第五版世界卫生组织标准被归类为交界性叶状肿瘤的50个病例中，有22例（44%）发生了远处转移，因此他们提出了恶性叶状肿瘤的“精细化诊断标准”：该分类标准中采纳了世界卫生组织六项指标中的五项，且对相应指标做了详尽描述；具体请参阅表2。

表2.恶性叶状肿瘤精细化诊断标准

● 肿瘤边界：

界清：推挤性、界清，无浸润性生长；

侵袭性：边界不规则。

● 肿瘤间质细胞密度：

轻度：间质细胞密度稍高于正常小叶周围间质；细胞核分布均匀，无重叠；

中度：间质细胞密度中等程度升高，间质细胞的细胞核部分重叠；

显著：间质细胞密度显著升高，间质细胞的细胞核致密重叠。

● 肿瘤间质细胞非典型：

轻度：细胞核大小轻度不一，细胞核轮廓光滑；

中度：细胞核大小中等差异，核膜皱缩；

重度：细胞核大小差异显著，染色质粗糙，核膜不规则，伴显著核仁。

● 肿瘤间质细胞核分裂（/10HPF）：此处的核分裂计数是按照0.55mm大小的视野来规定的。

<10个/10HPF；

≥10个/10HPF

● 间质过度生长：

无：在相当于一个40倍显微镜视野（直径约5.5毫米）的区域内，未见无上皮成分的纯间质区域；

有：至少一个40倍显微镜视野（直径约5.5毫米）的区域内，为无上皮成分的纯间质区域。

该方案中，如果出现下述两种情况之一则可诊断为恶性叶状肿瘤：

（1）间质过度生长，伴其他标准（间质细胞显著增加，显著非典型，核分裂≥10个/10HPF）中的至少一项；

（2）细胞密度显著增加、无间质过度生长，但有其他标准（侵袭性边界、显著非典型、核分裂≥10个/10HPF）中的至少一项。

需要注意的是，该方案中的一个高倍视野对应的是0.55毫米的视野范围；因此，如果采用这一方案，还要根据自己的显微镜视野来修正核分裂计数。比如，采用0.5mm视野显微镜的情况下，核分裂大于10个/10HPF即可满足世界卫生组织中恶性叶状肿瘤的核分裂标准，但大于8-9个即可满足此处所述精细化诊断标准中恶性叶状肿瘤的核分裂标准。

还要注意的是，这一精细化诊断标准中并不包括恶性异源性成分。具有这类成分的所有肿瘤都满足恶性叶状肿瘤的诊断标准。世界卫生组织标准中，交界性叶状肿瘤可有高分化脂肪肉瘤的异源性成分。精细化诊断标准的研究中，也有8例伴高分化脂肪肉瘤成分的叶状肿瘤，其中2例出现了远处转移；所有这些病例都归为了恶性，并无伴高分化脂肪肉瘤的交界性叶状肿瘤。

在相关的验证性研究中，世界卫生组织分类方案和精细化诊断标准方案结果一致的叶状肿瘤占比76%（103/136，其中交界性叶状肿瘤占比45%，恶性叶状肿瘤占比31%）。不过，根据精细化诊断标准而归类为恶性的肿瘤数量相较于世界卫生组织标准增加了24%，这使得恶性叶状肿瘤的病例数几乎翻了一番：精细化诊断标准归类为恶性者75例，而世界卫生组织标准归类为恶性者42例。按照世界卫生组织标准归类为交界性叶状肿瘤的94例中，有9例（10%）出现了远处转移；而按照精细化诊断标准归类为交界性叶状肿瘤的61例中，无一出现转移。精细化诊断标准的优势，在于按此方案归类的交界性叶状肿瘤出现远处转移的风险极低或者无此方向；但其劣势在于被归类为恶性叶状肿瘤的病例数更多，且大部分（60%）并不出现转移。

未完待续

往期回顾：

常学常新-乳腺叶状肿瘤最新综述（一）

常学常新-乳腺叶状肿瘤最新综述（二）

常学常新-乳腺叶状肿瘤最新综述（三）