组织学评估特殊情况

1.异源性成分

脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤，都可作为叶状肿瘤内的恶性异源性成分出现。恶性异源性成分必须注意鉴别相应的良性化生性成分。脂肪肉瘤还要注意与叶状肿瘤间质浸润所致肿瘤内存在脂肪组织鉴别。还要注意脂肪坏死：可继发于此前的粗针穿刺活检，会有反应性改变、并可类似伴细胞核非典型的脂肪肉瘤表现。

图8.（左、中）本例纤维腺瘤有良性脂肪瘤样化生的区域。未见脂肪母细胞及细胞学非典型。（右）本例为高级别叶状肿瘤，侵入周围乳腺实质的正常脂肪组织中。肿瘤细胞周围存在正常脂肪组织，不要误判为瘤内异源性成分。

低级别脂肪肉瘤要注意和其他类型的脂肪肉瘤鉴别，因为根据世界卫生组织标准，查见低级别脂肪肉瘤并不属于恶性判定标准。这是因为伴低级别脂肪肉瘤的叶状肿瘤一般预后很好，且并无其他脂肪肉瘤中典型的MDM2扩增和CDK4扩增。因此，这样的病灶可能是和乳腺外高分化脂肪肉瘤有所不同的病种。相应的，对于这类异源性成分也提出了其他不同名称，如“脂肪肉瘤样分化”、“脂肪母细胞样区域”，以避免将这样的表现误读而导致分类错误。

2.管周间质肉瘤

世界卫生组织将管周间质肉瘤视为叶状肿瘤的亚型，其特点是管周型生长，即间质增生并在正常乳腺组织的导管和小叶周围形成套袖状结构。这种生长方式一般导致病变沿导管和导管小叶单位呈多结节状分布，而非形成一个单一的连续肿块。间质细胞常侵入周围脂肪组织，且间质细胞可能会有细胞学非典型及核分裂增加。

图9.管周间质肉瘤及经典型叶状肿瘤。（A、B）管周间质肉瘤，间质细胞丰富，在正常乳腺组织的导管和小叶周围呈套袖状排列，因此在乳腺实质内形成多结节状表现；（C）叶状肿瘤的经典生长方式，表现为实性、连续性肿物。

管周间质肉瘤必须注意鉴别良性的导管周围间质增生。有些病变会同时兼有经典型叶状肿瘤和管周间质肉瘤的特征，且管周间质肉瘤复发可为经典型叶状肿瘤的表现。相反，经典的叶状肿瘤也可沿着原来的瘤床呈多结节性复发。

3.切缘问题

叶状肿瘤切除标本中切缘的评估难度较大。对于再次切除的标本来说，若此前手术部位改变紧邻切缘，则评估会变得尤为困难。这类标本中，手术所致的反应性纤维母细胞可能与肿瘤细胞无法区分。此外，级别较低叶状肿瘤的间质细胞稀疏时，切缘评估可能也很困难。遗憾的是，免疫组化无助于叶状肿瘤间质细胞与非肿瘤性乳腺组织的区分，必须依靠病理医师的形态学判断。部分病例中，可能无法对手术切缘状态给出明确的评估。

对于切缘评估，需要报告墨染切缘处是否存在肿瘤细胞、如果存在则要报告范围（如受累切片数量、和/或宽度）。如果可能的话，还要报告肿瘤至每个切缘的最短距离。如果因手术部位改变导致无法可靠评估切缘情况，也要如实报告。

粗针穿刺活检中纤维上皮性病变的诊断

粗针穿刺活检中纤维上皮性病变的诊断存在某些特殊困难。一般来说，采用“纤维上皮性病变”的名称，意味着需要鉴别纤维腺瘤和叶状肿瘤；如果无需鉴别叶状肿瘤，则要避免采用这一名称。

病理所见与影像学所见密切联系非常关键。大部分纤维腺瘤及良性或交界性叶状肿瘤表现为界清的肿物。边界呈毛刺状或微分叶状的肿物最好归为恶性叶状肿瘤伴浸润性生长。有快速生长病史的肿物也更可能为叶状肿瘤而不是纤维腺瘤。可能存在例外的情况，是儿童或年轻人的病变、以及妊娠期的病变。

影像学、病理及临床表现较为符合的情况下，粗针穿刺活检可以可靠的诊断出纤维腺瘤。叶状肿瘤被误判为纤维腺瘤的罕见（<1%）病例，一般也是良性叶状肿瘤，很少为交界性叶状肿瘤。

伴显著“分叶状”生长的纤维上皮性病变在粗针穿刺活检中多为碎片状；这一特征一般见于叶状肿瘤，但也可见于纤维腺瘤；不过这一特征可用于和其他梭形细胞肿瘤的鉴别。粗针穿刺活检标本中，也要评估切除标本中用于纤维腺瘤和叶状肿瘤区分的特征。由于取材有限，因此并不一定总是可以区分出细胞性纤维腺瘤和叶状肿瘤。如果无法做出明确诊断、或与影像学及临床不太符合，最好将其诊断为纤维上皮性病变并建议切除后再分类。

如果粗针穿刺活检标本中，仅为肿瘤性梭形细胞增生而并无叶状肿瘤的特征性上皮成分，则可能无法做出明确诊断。可以尝试免疫组化排除某些诊断，如纤维瘤病、癌、肉瘤。如果无法明确诊断，最好在切除标本中再明确。部分病例中，如果术前明确诊断对术前的处理有帮助，则可以考虑某些遗传学检测。具体请参阅后续鉴别诊断部分。

儿童及青少年的纤维上皮性病变

儿童患者乳腺肿瘤中最常见的就是纤维上皮性病变。该年龄组的这一肿瘤一般间质细胞密度增加，且可有核分裂活性增加。虽然儿童及成人患者间质细胞丰富的乳腺病变都要考虑叶状肿瘤可能，但这一特征也可见于细胞性纤维腺瘤；对于任何年龄的患者来说，细胞性纤维腺瘤都要比叶状肿瘤更为常见。相关研究结果表明：在缺乏其他可疑特征的情况下，应避免仅根据间质细胞密度增高或核分裂轻度活跃就将儿童患者的乳腺肿瘤诊断为叶状肿瘤。

当然，年轻患者也是可以发生恶性叶状肿瘤的：文献中有1例13岁女孩诊断为恶性叶状肿瘤、伴横纹肌肉瘤的报道，后续发生了远处转移。

与成人病例一样，年轻患者的纤维腺瘤和良性叶状肿瘤一般会有MED12突变；相关综述称，青少年中的这类肿瘤罕见TERT启动子突变。

纤维上皮性病变中的上皮改变

叶状肿瘤中的上皮成分一般仅为轻微非典型或无非典型，且有正常的肌上皮层。可能会有普通型导管增生，尤其级别较低肿瘤中，但高级别病变中这一现象少见。纤维腺瘤和叶状肿瘤中，非典型导管增生和非典型小叶增生可能很难评估，因为复杂的“分叶状”结构常导致组织斜切、并使得上皮组织套叠入裂隙中。如果这类病变局限于肿瘤内、而周围组织中没有相应病变时，其后续进展为癌的风险还是值得商榷的。

罕见情况下，叶状肿瘤可能会被小叶原位癌、导管原位癌、浸润性癌累及。这些结果并不会改变叶状肿瘤的分类。

约10%的叶状肿瘤可能会有鳞状化生，有事见于囊腔衬覆上皮。这一良性改变必须注意鉴别极为罕见的“发生于叶状肿瘤的鳞状细胞癌”。虽然叶状肿瘤中常有浸润性导管癌或其他类型浸润性癌的成分，但也的确有叶状肿瘤内纯粹为鳞状细胞癌的相关报道。因此应对叶状肿瘤中的鳞状上皮进行仔细评估，观察其细胞异型性及是否侵犯间质，以排除发生于叶状肿瘤的鳞状细胞癌这一罕见现象。叶状肿瘤中的鳞状细胞癌有时也可合并良性鳞状化生病灶，这提示部分鳞状细胞癌病例可能由良性化生性前驱病变进展而来。

未完待续

往期回顾：

常学常新-乳腺叶状肿瘤最新综述（一）

常学常新-乳腺叶状肿瘤最新综述（二）