分子时代的乳腺小叶性病变再学习（五）

强子华夏病理昨天 10:24 7 评论

[导读] 编译整理：强子

混合型导管-小叶癌的诊断难题

关于导管-小叶癌（包括浸润性混合性导管小叶癌、具有导管和小叶特征的浸润癌等）文献的全面论述与评析，超出了本综述的讨论范围。简单说，既往研究很多在定义和诊断细节方面都存在不足，不管其关注的是临床指标、临床结局还是病理特征都是如此。比如，细胞形态为导管、中央区伴管状结构形成而周边为条索状结构者，是诊断“导管-小叶癌”还是诊断“导管癌伴小叶生长方式”？按照本文原作者的观点来说，这种情况可能会导致对小叶结构的过诊断。其他病理医师则可能将混合型导管-小叶癌这一诊断分类限定于具有更典型小叶细胞学特征和结构、且免疫组化显示E-cadherin（和/或catenin）完整表达的病例，但这类病例应该是截然不同的另一群体。因此，文献中那些目的是界定潜在“中间类型”乳腺癌的研究，几乎可以确定其分析的都是迥然不同的乳腺癌队列。同样的诊断困境也存在于原位病变中。

日常工作中，也的确存在有些病例难以明确区分管腔A型（非特殊型浸润性乳腺癌）和小叶癌的情况，具体原因可能涉及肿瘤异质性、形态学与免疫表型不符（形态学-分子特征不符、免疫表型-分子脱节）或其他不确定特征所致。应如何最佳划分这些病例的类别以便进行后续研究？又该如何指导患者治疗？本文原作者提出了以下几点思考：

“混合型”乳腺癌（非特殊型浸润性癌与小叶癌的混合）这一诊断应当严格遵循世界卫生组织的常规定义标准，适用于同时具备以下特征的肿瘤：（a）具有典型浸润性小叶癌形态学特征及对应免疫表型的区域（表现为E-cadherin并无细胞膜强而完整的着色；如果做了catenin检测，也是如此）；（b）存在形态学特征不同的非小叶癌结构的单独区域，且E-cadherin细胞膜阳性表达（若做了catenin检测，也是如此）。严格遵循世界卫生组织的“混合型”判断标准，有助于消除当前存在的诊断困惑。近期多项采用该方案的研究证实，其中小叶癌成分具有共同的CDH1改变，不过也有个别研究得出不同结论。

此外，还有研究发现，“混合型”乳腺癌中的小叶癌可能来源于小管成分（E-cadherin阴性），后者一般仅占肿瘤的一部分，且作者阐明导致这类肿瘤发生的潜在途径可能是cadherin家族中另一成员（P-cadherin）的上调。虽然这类肿瘤可能部分区域表现出小叶状和管状结构，但其免疫表型存在差异：这两种成分都不表达E-cadherin。另外，鉴于存在不同的cadherin，因此p120和β-catenin还是会有一定程度的细胞膜定位的。因此该研究的作者将这种情况做了描述性命名-浸润性小叶癌伴小管成分。有研究发现，浸润性小叶癌伴小管成分的病例一般表现为cT1、cN0，组织学级别低，Ki-67增殖指数低。值得注意的是，“小管小叶”（tubulolobular）这一名称曾被用于经证实为E-cadherin阳性的癌种，或许这一命名方式现已不宜继续使用。

还要注意的是，确实存在一些罕见的浸润性癌病例既具备典型的小叶细胞学特征、又具有小叶结构特征、但其E-cadherin、p120和β-catenin均呈细胞膜强阳性。这类肿瘤在免疫组化（过度）应用于分类之前，当然是归为浸润性小叶癌；因此还有作者提出了一个所谓“小叶样浸润性乳腺癌”的大分组。不过，当时的研究形容这类肿瘤是“形态学不同于、甚至无法准确区分出小叶还是导管”，因此并非简单的经典小叶形态伴E-cadherin-catenin阳性表达。这类“小叶样浸润性乳腺癌”的肿瘤大小、pT分期、局部复发情况都介于浸润性小叶癌和（1-2级的）浸润性导管癌之间。与浸润性小叶癌一样，影像学一般也会低估这种“小叶样浸润性乳腺癌”的大小。还有研究发现，这类肿瘤的HER2阳性率要高于浸润性小叶癌、浸润性导管癌，但大部分都是HER2拷贝数低的情况、HER2/CEP17比值稍高于阈值2而已。

此外，小叶癌亚型的识别更依赖于E-cadherin的缺失。对于那些具有小叶亚型形态表现、但E-cadherin-catenin表达完整的癌应当如何分类？这类病例很可能被归入非特殊型浸润性乳腺癌（IBC-NST）、而非小叶癌范畴，这将是未来研究的另一个重要方向。

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