[导读] 编译整理：强子
小叶癌的分子特征：CDH1及16q
发现乳腺小叶癌中E-cadherin编码基因CDH1突变几率较高，已经有25年多了。最近的二代测序研究发现，浸润性小叶癌中CDH1突变（主要为功能缺失型突变）的几率为65-70%。具体突变位点涉及整个基因，其中约20%见于前驱结构域，约65%见于长的细胞外结构域，其余15%见于跨膜和胞质内结构域；且无明显热点区。最简单和最常见的遗传学模式是发生CDH1基因点突变，并伴有16q染色体区域的杂合性缺失，这实质上删除了CDH1的第二个等位基因。
小叶癌测序的难题，在于部分浸润性小叶癌病例的肿瘤细胞丰度过低、和/或分布过于分散；此外，测序深度不足也是导致分子检测出现“假阴性”结果的潜在原因。此外，我们是否全面理解了各种基因改变的功能意义？结合免疫组化与分子检测的结果进行关联分析，能否为我们带来新的见解、从而改进对CDH1改变的分类？这些问题都值得进一步研究。
还要注意的是，E-cadherin缺失还存在其他分子机制。启动子高甲基化导致基因表达下调，是一种早已明确的遗传调控机制，也是长期以来解释E-cadherin缺失的一个假说。不过，近期研究对CDH1启动子甲基化在小叶癌中的存在与否及其作用提出了质疑。E-cadherin下调还可能存在的机制包括：其他基因沉默途径（如转录抑制因子SNAIL、SLUG、ZEB1、ZEB2/SIP1；启动子或增强子缺失）、其他基因拷贝数变异、mRNA稳定性改变、翻译水平下调、异常蛋白质糖基化、以及蛋白质稳定性降低/转换加速。
对细胞黏附动力学和细胞连接复合体组分的认识，催生了以下假说：即使无E-cadherin丢失和/或CDH1基因突变，其他细胞黏附蛋白或信号通路的功能障碍也可能导致小叶形态的形成。相关机制可能包括：其他跨膜黏附蛋白、连接复合体的其他组成成分、cadherin-catenin复合体下游信号分子的突变或功能失活。事实上，已经有了支持相关理论的支持初步证据。有研究在364例小叶癌中检出了25例（7%）无CDH1改变的浸润性小叶癌（E-cadherin表达或不表达），对其分析发现半数以上的病例存在CDH1启动子甲基化并伴16q缺失。有趣的是，有3例查见AXIN2基因的失活改变（其中1例做了E-cadherin检测的病例是表达降低的，无β-catenin的免疫组化结果）。AXIN2蛋白是Wnt信号通路的组成部分，调节β-catenin的转换。对AXIN2基因敲除细胞系开展的体外关联研究表明，该细胞在从非贴附条件传代至贴附条件后生长加速，且在伤口愈合实验中迁移能力增强，类似CDH1缺失细胞系的表现。3例全基因组测序的病例中，1例发现有编码p120的CTNND1基因功能缺失，且该病例E-cadherin表达缺失、p120胞质表达。这些研究为揭示能够导致小叶表型的其他细胞黏附通路机制提供了重要见解。
与非小叶癌中可能存在E-cadherin表达缺失类似，CDH1基因失活突变同样可见于非小叶癌。因此，仅凭基因突变不能作为界定肿瘤类型的唯一标准。近期针对存在CDH1基因组改变病例的研究显示，0.7%至3.4%的病例在组织病理学上被归类为非小叶癌（不包括导管-小叶混合型）。相反，基因分型乳腺癌队列研究发现，0.1%至2.5%的非特殊型浸润性导管癌或非小叶癌中发现存在CDH1基因改变。
Cadherin-catenin复合体的功能
Cadherin是细胞黏附分子，其特点为具有五个胞外钙依赖性结构域。上皮钙黏蛋白（E-cadherin）在黏附连接处与相邻细胞上的E-cadherin胞外结构域发生同型结合，并参与调控其他细胞连接结构的组装。通过单个的跨膜结构域，E-cadherin经过结合在胞质内较短结构域的catenin分子（如α、β、γ、p120-catenin）和细胞骨架连接。E-cadherin胞质结构域中的p120结合位点相对更靠近细胞膜。β-catenin结合结构域更靠近E-cadherin胞质结构域的C末端。所以，免疫组化除了检测E-cadherin外，也可通过检测p120和β-catenin进一步探究E-cadherin-catenin复合体的完整性。不过，鉴于E-cadherin免疫组化中存在诸多注意事项和潜在误区，因此形态学上典型且明确的乳腺小叶性病变无需进行这一检测；但也有研究表明，E-cadherin免疫组化检测可提高观察者间诊断的一致性、并提高对小叶癌的识别能力。
未完待续
往期回顾
分子时代的乳腺小叶性病变再学习（一）
在线投稿
共0条评论