[导读] 编译整理：强子
形态学为小叶癌但E-cadherin阳性病例的经验
免疫组化中E-cadherin表达缺失，早已被视为小叶癌的标志性特点。不过，实际工作中总是会遇到免疫组化和形态学不一致的情况，比如形态学为小叶癌但E-cadherin免疫组化完整细胞膜阳性。这种情况的小叶癌比例多少？文献中数据不一，但一般认为在10%至20%之间。需要注意的是，较老的文献中可能对相关结果的解读没有区分的那么详细。最新文献中数据认为，小叶癌中E-cadherin为正常强阳性、或强阳性细胞膜着色的比例为1%至2%。
与之对应，E-cadherin表达缺失并非小叶癌的致病原因、也不能仅因此而诊断小叶癌，因为这种情况可见于导管癌（即现在所称的非特殊类型浸润性乳腺癌）、以及失去分化标记表达和黏附蛋白表达的肿瘤（尤其高级别的癌）。较早的文献中也有浸润性导管癌、导管原位癌E-cadherin表达降低、减弱、或完全缺失的相关报道，具体比例不一；较新的文献报道中，ER阳性的非小叶性乳腺癌E-cadherin阴性比例约2.5%。这些研究中一般都没有做catenin的免疫组化。顺便提醒一下：E-cadherin不仅表达于上皮细胞和癌，还可表达于黑色素瘤、脑膜瘤、红系前体细胞、其他淋巴造血细胞（尤其组织细胞核树状突细胞）。
本文原作者表示，他们日常工作中的确遇到一类罕见且特殊的乳腺癌亚型，即具有小叶癌形态学特征，E-cadherin及catenin细胞膜完整表达，且可能伴或不伴明确的CDH1基因突变。作为一个专业机构，11年内他们遇到了19例细胞和结构为小叶模式（包括相关亚型）、但E-cadherin细胞膜中等-强阳性的病例，大部分病例catenin完整表达。当然，鉴于相关检索问题等，该数据并不全面。根据当时的命名方案，10例因E-cadherin完整表达而诊断为浸润性导管癌，5例当时被诊断为浸润性导管癌伴小叶特征、或浸润性癌伴导管和小叶特征，3例诊断为浸润性癌伴小叶特征，1例被诊断为浸润性小叶癌。所有这些病例均为ER阳性（中等或强的弥漫着色），PR阳性（表现不一），HER2阴性。仅有3例的Ki-67增殖指数高于10%。6例患者为同时多发浸润性乳腺癌（4例为单侧，1例为双侧；形态学有所差异）。临床治疗方面一般为局部肿物切除或乳腺切除加放疗、后进行化疗和/或内分泌治疗，具体取决于当时的认知。中位时间81个月的随访期间，3例患者出现了转移，时间分别为4年、6年、11年；均转移至骨；其中2例死于该病。
该组病例中，11例的mRNA表达谱分析发现具有韧带样纤维瘤病间质特征（数据未展示）。有趣的是，它们在聚类分析中与浸润性小叶癌的一个小的对照组聚在一起，相似度要高于管腔型浸润性导管癌（非特殊类型）。15例靶向测序发现7例存在CDH1基因的改变，但仅2例被归为致病性或可能致病性，其余则被归为意义不明的变异。还要注意的是，这一小组病例中，CDH1突变的位点均是细胞外结构域。本文原作者遇到了第二例携带CDH1 E243位点改变的病例（数据未展示）；两例具有小叶形态的癌组织出现涉及同一密码子的突变，提示这类意义不明的变异可能具有潜在功能意义。
该队列中最新的一个病例被诊断为小叶癌，但其免疫表型令人困惑：使用胞质型抗体4A2C7检测时显示E-cadherin细胞膜强阳性，而采用细胞外结构域抗体36B5检测时结果却为阴性。进一步研究显示：使用细胞外抗体NCH-38可见强膜染色，而针对细胞外cadherin重复序列5的HECD-1抗体仅显示细胞膜弱阳性着色（内部对照也较弱）。基因测序发现该病例存在可能致病突变CDH1 I250N，该突变位于cadherin第一结构域，理论上可能影响36B5抗体的表位识别。该队列中大部分病例都使用了多种E-cadherin抗体进行检测，其他病例中未发现类似的抗体染色不一致现象。不过，在原作者的日常会诊中，确实偶见因抗体克隆号不同导致的E-cadherin染色差异。
往期回顾：
分子时代的乳腺小叶性病变再学习（一）
分子时代的乳腺小叶性病变再学习（二）
分子时代的乳腺小叶性病变再学习（三）
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