分子时代的乳腺小叶性病变再学习（一）

强子华夏病理前天 11:09 9 评论

[导读] 编译整理：强子

简介

无论是原位还是浸润性，小叶性乳腺癌的基本概念都是一致的：组织学特征表现为细胞黏附性缺失，这与CDH1基因编码的黏附分子E-cadherin缺失密切相关。不过实际工作中，总是存在各种各样的变化，比如形态学的变异、异常或预料之外的免疫组化着色、与基因改变之间无法完美对应等。因此某些特殊病例的归类工作即充满挑战、又很有意思。

随着免疫组化和分子检测在“小叶”癌这一谱系中的应用日益广泛，上述例外情况也越来越多。随着相关临床试验的展开，针对E-cadherin的相关靶向干预也已成为可能，因此完善相关诊断标准并减少观察者间的变异显得越来越重要。有鉴于此，美国斯坦福大学医学中心病理专家Bai L等人在《Hum Pathol》杂志发表综述，重点讨论了免疫表型异常的相关问题及其分子相关性，同时聚焦当前的某些问题与未来研究方向。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

从浸润性小叶癌说起

最初命名小叶癌以及明确其特征，可以追溯至1941年：当时，Foot和Stewart注意到这类病变中具有位于乳腺小叶和终末导管的独特原位癌成分、且细胞黏附性缺失、同时描述了浸润性成分中孤立存在的“疏松细胞”。所以，当时认为，没有小叶原位癌成分的情况下是不能诊断浸润性小叶癌的。他们还着重强调了浸润性小叶癌中一个让人恼火的特征，即临床和大体检查中难以察觉。

到20世纪70年代，诸多专家确定存在不伴小叶原位癌的浸润性小叶癌，并强调了具有诊断意义的细胞学特征和结构特征；此后又不断的发现和描述了诸多形态学亚型。20世纪90年代的时候，一些具有开创性的研究相继揭示：浸润性小叶癌中存在黏附分子E-cadherin的缺失及其编码基因CDH1（位于16q22.1）的体细胞突变，随后在小叶原位癌-非典型小叶增生中也发现了相同特征。这些研究奠定了当代对小叶性乳腺癌的认知基础，但如前所述，例外情况始终存在。

需要指出的是，E-cadherin缺失与CDH1基因突变同样存在于其他具有相似生长模式的癌种中，如众所周知的弥漫型胃癌（部分为遗传性）、新近分出的浆细胞样尿路上皮癌、以及其他一些含有“印戒细胞”的癌种。

Tips 1：经典型浸润性小叶癌诊断之世界卫生组织标准

Ø 由散在或线状排列的失黏附性细胞构成的浸润性癌，细胞核级别低至中等，核分裂计数低；理想标准中，应存在原位小叶瘤变；免疫组化E-cadherin表达缺失是理想标准、而非必需标准。

Tips 2：经典型浸润性小叶癌之欧洲乳腺小叶癌联盟（European Lobular Breast Cancer Consortium）组织学标准

Ø 无黏附性的小细胞增生，在间质内呈单个散在或单行、线状、条索样浸润。细胞可围绕正常导管形成同心圆样结构（靶环状）。浸润的细胞可能并不引发宿主反应。肿瘤细胞的细胞核圆形或有切迹的卵圆形；胞质为薄薄的一圈，偶见胞质内黏液。

表1. 乳腺（原位或浸润性）小叶癌的细胞形态学变异

Ø 多形性：细胞核级别为3级；细胞大小约为淋巴细胞核的4倍（≥18μm）；增殖率较高，分级较高；更可能为ER阴性、HER2阳性；更可能具有ERBB2、ERBB3、TP53突变及其他遗传学改变。部分病例可为大汗腺型。多形性小叶原位癌的治疗方案（如切除、切缘等）有所不同，且常有粉刺状坏死和钙化；

Ø 大汗腺型：胞质丰富、颗粒状，细胞核大，伴显著核仁；GCDFP-15和AR阳性，ER阴性，HER2可为阳性；遗传学改变更多；部分也为多形性表现；

Ø 组织细胞样：胞质淡染，空泡状至颗粒状，细胞核小至多形性；可能是大汗腺型的进一步分类；常为“三阴型”或HER2阳性、AR阳性；可类似组织细胞或颗粒细胞瘤；

Ø 印戒细胞：胞质内大的黏液空泡、挤压细胞核，细胞核大而深染；肿瘤级别较高，可能更具侵袭性；需排除转移癌；

Ø 神经内分泌特征：染色质具有神经内分泌特征（即胡椒盐样）；表达神经内分泌标记（如Syn、CgA、INSM1）。

表2. 乳腺小叶原位癌的其他变异

Ø 旺炽型小叶原位癌：腺泡显著扩张，腺泡之间的间质少或缺失，扩张的腺泡直径达40-50个细胞（细胞无多形性）；一般ER阳性、HER2阴性；遗传学改变更多，具体如ERBB2、ERBB3；治疗方案方面（如切除、切缘）可能有差异；

Ø 小叶原位癌伴坏死：中央粉刺状坏死（细胞无多形性）；临床意义（如切除、切缘）尚不明确。

表3. 乳腺浸润性小叶癌的结构变异

Ø 梁状：2-3层细胞厚度的条索状/梁状；与非特殊类型浸润性癌的鉴别难度较大；

Ø 腺泡状：至少20个细胞构成的小球状排列；与非特殊类型浸润性癌及小叶原位癌的鉴别难度较大；常伴11q13.3（CCND1）和11q14（PAK1）位点的拷贝数获得；

Ø 实性：融合、片状，或大巢状；间质稀少；常为高级别（细胞核特征、核分裂、Ki-67升高）；与非特殊类型浸润性癌的鉴别难度较大。多有ARID1A、ERBB2、TP53的突变；1p和6q25.22的获得；1p36.22的缺失。

Ø 管状小叶状：细胞为小叶样形态，伴小而有黏附性的管状及条索状结构；如果E-cadherin为阳性，则归为小管癌或非特殊类型浸润性癌；有文献认为可能并不属于小叶癌范畴

Ø 伴管状成分：小叶样细胞形态，细胞无黏附性；混杂有黏附性的小管成分；E-cadherin阴性或表达降低；有黏附性及小管结构，和P-cadherin的上调有关，因此可能仍有β-catenin和p120的局灶细胞膜表达；ER阳性，HER2阴性；小管成分及经典型小叶癌成分中可见CDH1突变；

Ø 伴细胞外黏液：小叶样细胞形态，伴细胞外黏液；可以为经典型、腺泡型、实性、假腺样、筛状、失黏附性等表现；细胞核为2级或3级；大部分肿瘤中可见印戒细胞。极为罕见。ER阳性，但部分为HER2阳性，且可有侵袭性。可有CDH1、PIK3CA、TP53、ERBB2、ERBB3、POLQ、RUNX、CCND1的改变以及其他拷贝数改变。