从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（三）

强子华夏病理 2025-04-23 9 评论

[导读] 编译整理：强子

非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤的核型分析及分子检测

认识到非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDL）与传统脂肪瘤在遗传学水平上存在本质差异，显著提升了对这两类肿瘤进行准确、可靠鉴别的能力，尤其是“交界性”病例和小活检标本（如粗针穿刺活检）。

1996年，染色体与形态学（Chromosomes and Morphology，CHAMP）合作研究小组证实：所有已明确的脂肪源性肿瘤谱系中均存在克隆性染色体异常。不管所在部位如何，绝大部分ALT/WDL都有超数染色体或巨大标记染色体（supernumerary or giant marker chromosomes），且这是唯一、并恒定存在的遗传学改变，甚至在去分化的情况下也仍有这一细胞遗传学异常；而此改变在普通型脂肪瘤、梭形细胞脂肪瘤、冬眠瘤及脂肪母细胞瘤中均完全缺失。

目前我们已经知道，这些染色体异常涉及12q13-15从而导致序列扩增，其中最值得关注的基因有MDM2、CDK4、CPM、HMGA2、SAS；相反，经典的脂肪瘤一般为涉及诸多配体的染色体12q15区域（HMGA2）基因重排（而非扩增）。

就ALT/WDL的基因扩增来说，已证实FISH检出MDM2扩增尤其有助于ALT/WDL和其他良性脂肪源性病变及类似病种的鉴别。如果无法做FISH检测，也可通过免疫组化检测MDM2蛋白过表达，可能可以作为一种经济高效的辅助诊断手段。

尽管存在这类核型异常及相应的基因扩增可用于ALT/WDL、去分化脂肪肉瘤和其他脂肪源性肿瘤、非脂肪源性肿瘤的鉴别，但“尚无具有统计学可重复性的遗传学异常能明确区分ALT/WDL和去分化脂肪肉瘤”。2009年，Horvai等学者对29例去分化脂肪肉瘤的“配对高分化与去分化成分”进行了微阵列基因组杂交分析。该研究中诊断去分化脂肪肉瘤的金标准定义为：高分化脂肪肉瘤与肉眼可见的、无脂肪源性分化的肉瘤区域直接相邻（同时性）或同一解剖部位既往已有高分化脂肪肉瘤切除（异时性）。所有去分化成分均至少局灶性满足核分裂≥5个/10HPF（符合Evans最初提出的去分化标准）。虽然去分化成分的基因扩增总量更多，但该研究“未发现能显著区分两种成分的遗传学改变”。相反，遗传相似性提示：高分化脂肪肉瘤成分中存在的遗传异常，大部分是“先于”去分化脂肪肉瘤后续表型组织学改变而出现的。

MDM2的检测：免疫组化、还是FISH

免疫组化检测MDM2蛋白表达、以及FISH检测MDM2基因扩增，都是脂肪源性肿瘤诊断中的可靠做法。MDM2免疫组化检测价格低、耗时短、无需专门技术人员来操作荧光显微镜，因此已成为FISH扩增的替代性检测方案。不过，已有多项研究证实FISH检测才是最可靠、最敏感的方案，尤其是细胞数量少的高分化肿瘤、主要呈脂肪瘤样表现的肿瘤、小活检标本、非典型情况不确定等病例中。就高分化和成熟脂肪源性肿瘤来说，MDM2免疫组化一般仅在非典型细胞着色，而脂肪细胞并不着色。

埃默里大学的一项研究中，对183例“仅凭常规形态学无法诊断而需进行FISH检测”的高分化脂肪源性肿瘤进行了免疫组化MDM2和CDK4的检测：56例FISH已证实为阳性的病例（即ALT/WDL）中，免疫组化MDM2阳性25例、CDK4阳性23例，且均表达于大而非典型细胞的细胞核、不表达于脂肪细胞。良性脂肪源性病变（FISH均为阴性）中，MDM2的表达仅有2例（n=125）、CDK4的表达仅有10例（n=117）。结果表明免疫组化MDM2的敏感性和特异性均优于CDK4。这项研究的意义还体现在它是首次针对仅凭常规HE染色切片无法确诊的ALT/WDL病例进行分析。

还要指出的是，有少数经典的ALT/WDL病例可能并无MDM2基因的扩增，因此免疫组化中也就不会有该指标的过表达，这种情况是其他分子通路异常所致。这类肿瘤有些会异常表达p53，尤其与Li-Fraumeni综合征相关的儿童病例。罕见情况下，无MDM2扩增、但MDM4基因扩增可能是ALT/WDL的致癌驱动。

经济高效进行MDM2检测的指南与专家建议

其实在独特分子特征和细胞遗传学特征发现之前，大部分脂肪源性肿瘤都可以准确区分出来并可重复的诊断为独立病种。不过，病理学家（尤其是软组织肿瘤专家）普遍认识到，在非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDL）谱系中确实存在难以明确归类的交界性病例。

是否存在基于循证医学的指南来帮助判定在何种情况下兼具经济性、高效性与必要性而进行分子检测来确诊或排除非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDL）？这方面也曾有过诸多尝试。比如有研究提出复发性脂肪瘤、脂肪瘤样肿瘤伴可疑或交界性非典型、无细胞学非典型但最大径超过15cm的脂肪源性肿瘤应考虑进行分子检测。2015年Clay等人的研究中则提出，可以仅根据组织学标准而做出ALT/WDL的诊断，但少数病例不做其他检测则难以确定。对于这一问题，他们提出了下述情况下建议做FISH检测：（1）复发病变；（2）50岁以上患者四肢深部>10cm的病变；（3）非典型不确定的病例；（4）发生于腹膜后/盆腔/腹腔的病变。

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往期回顾：

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（一）

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（二）