涎腺癌

腺样囊性癌

腺样囊性癌在涎腺癌中占比约10%，具体为第二或第三常见的涎腺癌，位居黏液表皮样癌、腺泡细胞癌之后。腺样囊性癌可发生于大、小涎腺的任何部位，但最常见于小涎腺，颚部、鼻腔鼻窦、颊黏膜和舌部是最常见受累的部位。

腺样囊性癌中，最常见的遗传学改变为涉及MYB、MYBL1、和/或NFIB的融合，约90%的病例具有上述基因之一或更多的融合。在涎腺肿瘤来说，这些融合似乎是腺样囊性癌所特有。其中最常见为MYB::NFIB，约占50-70%；其次为MYBL1::NFIB，约占5-15%；但也可有上述基因和其他配体的融合。

腺样囊性癌中所见的融合要比其他融合阳性涎腺癌更为复杂、且变化更多，因此不仅要考虑到上述三种基因，还要注意这些基因的断裂也并不一致。因此，FISH检测对于证实腺样囊性癌的诊断来说并不是一个很好的方案。阳性结果有帮助，但腺样囊性癌也可以出现阴性或不确定结果。二代测序的融合检测更适用于腺样囊性癌，尤其是具有少见组织学特征的腺样囊性癌中常见新型融合配体。MYB蛋白免疫组化检测已有广泛应用，但根据本文原作者经验，其特异性并不太好。显色mRNA原位杂交也有意义，且要比免疫组化更为特异。有趣的是，即使融合阴性的腺样囊性癌也会有MYB mRNA的过表达，且有些非腺样囊性癌的肿瘤也会有表达水平的升高。

与本文的其他大部分病种相似，腺样囊性癌的诊断一般较为容易，一般不需要任何辅助检查。偶有需在小活检标本中鉴别其他双相型肿瘤的情况，具体如多形性腺瘤、上皮-肌上皮癌。就这一点来说，融合检测证实为腺样囊性癌的诊断可能会改变术后的治疗方案。此外，也可通过融合检测得出腺样囊性癌诊断而确定部分新的亚型。

化生性（metatypical）腺样囊性癌的特点是鳞状分化、广泛囊性变，这两个特征在腺样囊性癌中罕见。该肿瘤类似牙源性癌。伴显著嗜酸性小管的情况下，也难以确定病变属于腺样囊性癌谱系；显著导管成分既可以是鳞状表现、也可以是浆细胞样表现。这两种亚型几乎都是发生于大涎腺之外的位置，鼻腔鼻窦最为常见。伴增生嗜酸性小管的腺样囊性癌与EWSR1/FUS::MYB存在独特相关性。

图8.（上）化生性腺样囊性癌，形态学表现独特，如囊性结构、鳞状分化；该例具有MYB::NFIB融合；（下）这两例腺样囊性癌有显著嗜酸性管状结构增生；部分病例中，这些导管呈鳞状表现（左下），而也有些病例呈浆细胞样（右下）。

除前述新定义的亚型外，我们也早就认识到发生于浆黏液腺的腺样囊性癌（尤其鼻腔鼻窦处者）常有奇怪表现。最后一个诊断困难则是高级别转化，此时的癌不再类似腺样囊性癌，甚至也不再有典型免疫组化特征。所有上述诊断困难的情况下，需广泛取材尽力检出经典腺样囊性癌成分，后者可能极为局灶。如果这样做还没有解决鉴别诊断问题，则MYB/MYBL1/NFIB检测对于证实腺样囊性癌诊断来说非常有帮助。

多形性腺癌及微分泌性腺癌

多形性腺癌一般发生于口腔的小涎腺，且大部分为低级别。这一类型涎腺肿瘤的形态学特征为细胞核特征单一、结构多种多样，伴透明样变的黏液样间质。典型情况下，该肿瘤呈束状生长，且围绕血管和神经呈靶环状浸润；也有些会呈显著筛状及肾小球样-乳头状生长。虽然一度对区分出这一瘤种的形态学谱系极端很热情，但目前已明确，这一肿瘤形态学谱系宽泛，很多病例会呈混杂性、或介于其间的表现。

大部分（高达80%）多形性腺癌会有PRKD1、PRKD2、PRKD3的改变。经典的多形性腺癌一般会有PRKD1中p.Glu710Asp（E710D）热点区突变，而具有肾小球-乳头状生长的多形性腺癌则一般会有PRKD1/2/3的融合，其中最常见为PRKD1。不过，前述PRKD1 E710D热点区突变和PRKD1/2/3融合在经典型、具有肾小球-乳头状生长的多形性腺癌都可以存在，因此是突变、还是融合，似乎并没有重要区别。多形性腺癌中PRKD1/2/3融合的配体基因变化极大，最常见为ARID1A、ARID1B、KTN1。

遗憾的是，日常工作中不太容易检测PRKD改变。有中心实验室进行PRKD1/2/3的FISH检测，二代测序基础上的检测情况不一，很多分子实验室的panel中并未包括这些基因。如果要通过二代测序来对多形性腺癌进行遗传学证实，则一定要确保相关panel中包括了上述三个基因。幸运的是，大部分多形性腺癌都可以通过形态学、结合特征性免疫表型而得出诊断，后者是指弥漫阳性表达S100和SOX10，散在表达p63，不表达p40。

图9.多形性腺癌，（A）可见围绕血管呈实性巢状、管状生长；免疫组化弥漫阳性表达S100（B）、散在阳性表达p63（C），不表达p40（D）。

微分泌性腺癌也是新近认识的涎腺肿瘤类型，与多形性腺癌存在很多相似性。该肿瘤几乎仅发生于口腔，形态学仅为S100、SOX10、p63阳性而p40阴性的导管型细胞构成。当然二者也存在形态学差异：多形性腺癌的特征是结构的异质性，而微分泌性腺癌则是极为一致的、大小均一的微囊腔，内有淡蓝色分泌物，背景为纤维黏液样间质。此外，微分泌性腺癌的遗传学特征一般是MEF2C::SS18。这一融合意味着相应的断裂，因此可以通过已广泛应用的SS18断裂探针进行FISH检测。不过，按照本文原作者经验，最近用于滑膜肉瘤诊断的SS18-SSX免疫组化标记和微分泌性腺癌之间并无交叉反应。

图10.（A）微分泌性腺癌表现为黏液样间质中的微囊性生长；与多形性腺癌一样，微囊性腺癌弥漫阳性表达S100（B），散在表达p63（C），不表达p40（D）。

如果肿瘤特征介于多形性腺癌和微分泌性腺癌之间，此时要鉴别二者，遗传学检测是唯一方法。不过，需要指出的是，最近报道了微分泌性腺癌的一种新亚型，即微筛状腺癌：该肿瘤和微分泌性腺癌存在某些相似性，但有肌上皮层，且有SS18::ZBTB7A融合，且SS18断裂探针FISH检测多为阴性。更让人感觉有趣的是，本文原作者还蹭遇到混有微分泌性腺癌及多形性腺癌特征、有少见SS18融合（如SS18::PRKD2）的罕见病例，这说明对于这类表现相似肿瘤的鉴别可能还所知有限。

图11.（上）微筛状腺癌，类似微分泌性腺癌，但筛状表现更为显著，且有p40阳性的肌上皮层，同时本例有SS18::ZBTB7A融合；（下）本例口腔肿瘤，混有多形性腺癌（左下）和微分泌性腺癌（右下）的特征，本例的分子特征为SS18::PRKD2融合。

——未完待续——

往期回顾：

攻城略地的分子病理-涎腺肿瘤中的基因融合（一）

攻城略地的分子病理-涎腺肿瘤中的基因融合（二）