[导读] 编译整理：强子
病种详解之导管内乳头状瘤
导管内乳头状瘤的定义，是“发生于导管内的中央型（孤立性）或外周型（多灶性）病变，由伴纤维血管轴心的乳头状突起、被覆上皮细胞构成，且有肌上皮细胞层”。中央型导管内乳头状瘤为孤立性病变，发生于大的乳晕下导管、未累及终末导管小叶单位；而外周型导管内乳头状瘤为多灶性病变，且累及终末导管小叶单位。
粗针穿刺活检标本中检出导管内乳头状瘤的几率为2%至5%。中央型导管内乳头状瘤一般表现为单侧的血性或血样乳头溢液，伴乳腺X线中界清的乳头乳晕处肿物、复杂囊肿、或扩张的导管，有时伴钙化；乳腺导管造影中表现为导管内充填缺损或扩张的导管。外周型导管内乳头状瘤一般为临床和影像学偶见，或表现为钙化。
导管内乳头状瘤表现为分支状结构，具体为宽大的、发育良好的盲端纤维血管轴心，衬覆一层并无非典型及核分裂的上皮细胞，且病变周围和乳头轴心均有连续的肌上皮细胞层。肌上皮细胞可能会变得不明显，必要时可免疫组化证实。减弱的肌上皮细胞也可伴大汗腺化生，这是常见改变。某些导管内乳头状瘤会有显著的肌上皮细胞或增生的肌上皮细胞。
可出现于导管内乳头状瘤的其他特征还有：普通型导管上皮增生，胶原小球病，导管扩张，穿刺过程所致或扭转所致的出血/梗死；罕见情况下会有黏液细胞化生、透明细胞化生、皮脂腺细胞化生。存在普通型导管上皮增生，可通过免疫组化CK5/6阳性（镶嵌型、或异质性着色）、ER非均一阳性来证实。梗死也可伴鳞状上皮化生。导管内乳头状瘤有广泛硬化/纤维化的时候，会掩盖病变的乳头状结构，此时称为硬化型导管内乳头状瘤。
图9.（A）导管内乳头状瘤，本例表现为乳头溢液。低倍镜下，为宽大、有盲端的、发育良好的乳头状病变，伴硬化的纤维血管轴心；（B）纤维血管轴心衬覆两层细胞，分别为形态温和的上皮细胞及肌上皮细胞，后者在病变周边及乳头均有。（C）导管内乳头状瘤中显著的肌上皮细胞；（D）伴旺炽普通型导管上皮增生的导管内乳头状瘤。
非典型导管上皮增生或导管原位癌也可累及导管内乳头状瘤，一般发生于外周型导管内乳头状瘤。这类非典型导管内乳头状瘤的特征是局灶出现低级别导管肿瘤的特征，具体如结构上的筛状或实性，细胞学方面的低级别非典型，免疫组化方面的CK5/6阴性、ER均一表达；病变中的肌上皮细胞稀少或缺失。导管内乳头状瘤中的非典型导管上皮增生与导管原位癌鉴别方面，是根据世界卫生组织提出的人为规定3mm大小标准。细胞核级别中等或高的情况下，不管病灶大小如何都要诊断为发生于导管内乳头状瘤的导管原位癌。非典型小叶增生或小叶原位癌也可累及导管内乳头状瘤。
图10.非典型导管内乳头状瘤。（A）低倍镜下为乳头状病变，局灶伴筛状结构；（B）筛状区域的细胞形态单一，伴低级别细胞学非典型；（C）非典型灶免疫组化CK5和p63双染，并不表达CK5；（D）ER弥漫强阳性。鉴于非典型病灶范围不足3mm，因此该病变被归为非典型导管上皮增生累及导管内乳头状瘤。
导管内乳头状瘤要注意鉴别乳头状癌。乳头状导管原位癌累及导管时，周边有完整的肌上皮细胞，且其结构和细胞学特征都是不同细胞核级别的导管原位癌；其纤维血管轴心细长、有时呈分支状，并无肌上皮细胞。对于二态型（dimorphic）亚型来说，球形的细胞可类似肌上皮细胞。包裹性乳头状癌为包裹性孤立病种，具体为低活中等级别非典型的细胞形成细长乳头状，有时伴筛状、微乳头状或实性结构，病变内及病变周边并无肌上皮细胞。实性乳头状癌则表现为单一或多发病灶，伴实性结构及纤细纤维血管轴心，衬覆细胞为低级别或中级别非典型，有时伴梭形的神经内分泌分化和黏液分化，肌上皮细胞表现不一。浸润性乳头状癌为伴乳头状形态的单一病灶，细胞核非典型程度不等，无肌上皮细胞。伴极向翻转的高细胞癌则是以实性乳头状结构为特征的浸润性癌，其上皮为柱状，细胞核极向反转，且无肌上皮细胞。
导管内乳头状瘤的硬化性背景中，陷入的上皮巢可能会误判为浸润性癌。不过，存在肌上皮细胞可证实为良性病变。更重要的是，错位的上皮巢可见于活检针道内。虽然这些细胞巢一般并无肌上皮细胞，但也不要将其误判为浸润性癌。导管内乳头状瘤中显著的肌上皮细胞可累及腺肌上皮瘤，如果病变中肌上皮成分为主的时候可能会考虑到这一病种。乳头腺瘤一般位置表浅，表现为可触及真皮内肿物、或乳头皮肤处局灶糜烂，形态学为乳头状及实性区域、乳头腺瘤、角质囊肿构成的复杂表现，且病变内有肌上皮细胞。
导管内乳头状瘤后续发生乳腺癌的风险，主要取决于伴有的非典型导管上皮增生和导管原位癌。对于无非典型的导管内乳头状瘤来说，中央型者后续发生乳腺癌的相对风险为2.0，外周型者后续发生乳腺癌的相对风险为3.0；而非典型导管内乳头状瘤双侧发生乳腺癌的相对风险均为5.0-7.5。粗针穿刺活检中无非典型的导管内乳头状瘤术后病变级别上升的几率，从0%至33%不等；而有非典型的导管内乳头状瘤这一几率则高达72%。影像学与病理相一致的病例研究中，这一几率仍为0%至14%不等；偶见导管内乳头状瘤的病例中，这一几率小于5%。最近一项根据前瞻性多机构注册的研究中，报道这一几率为1.7%（2/116）。
粗针穿刺活检中诊断为非典型导管内乳头状瘤后，需切除做全面的病理评估；无非典型的导管内乳头状瘤治疗方面还有争议。术后病变级别升高几率较高的相关指标有：临床症状/血性溢液，年龄较大（>54岁），同时对侧有癌，多灶性/外周型病变，活检针的大小，可触及肿物，病变大小（>10mm、>15mm）；但相关数据也有冲突。有些作者建议，对于无症状、或病变较小（<2mm）的偶见导管内乳头状瘤、且影像学与病理结果一致者可以影像学随访；而对于较大病变（>1-1.5cm）则可切除。其他作者则提出个体化风险评估，甚至对所有乳头状病变都要切除。有研究称，粗针穿刺活检诊断为无非典型导管内乳头状瘤的情况下，3-5年内发生乳腺癌的风险低（0-4%），且术后病变级别升高的几率低，因此建议随访。
——未完待续——
往期回顾：
乳腺肿瘤性及非肿瘤性硬化性病变（一）
乳腺肿瘤性及非肿瘤性硬化性病变（二）
乳腺肿瘤性及非肿瘤性硬化性病变（三）
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