上皮错位与腺癌的鉴别解析

如前所述，黏膜下肿瘤性腺体是否为恶性、需要注意鉴别上皮错位。本文原作者总结了六条可用于鉴别上皮错位和腺癌的组织学特征，详见前述表1；需要注意的是，这六条组织学特征实际用于鉴别时，都有某些需要注意的地方。

1.腺体形状与排列

腺体轮廓光滑、呈显著小叶状表现时，更可能是上皮错位；相反，形态更不规则、杂乱分布（仿佛散落在息肉间质中），则更可能是浸润性癌。不过，目前还不清楚新近描述的病种“腺瘤样腺癌”是否为息肉状癌的早期，这种恶性病变中的腺体也有显著分叶状结构、但边缘呈推挤性。此外，上皮错位时最深处的腺体也可被破坏而变得较小、细胞形成不规则岛状；此前的活检也可导致腺瘤中的腺体在黏膜下排列更为杂乱。

图5.乙状结肠带蒂息肉，息肉头部的间质内，较深处有分叶状的肿瘤性腺体、并有大量黏液湖。这些分叶状结构与表面腺瘤呈舌状的直接相连（星号所示），因此倾向于是上皮错位。黏液湖与较深处腺体之间的间质有新鲜出血、局灶含铁血黄素沉着，也支持这一点。

图6.乙状结肠带蒂息肉低倍观。本例为管状绒毛状腺瘤，伴低级别及高级别异型增生，但并无诊断腺癌的证据。右上方的病变并无促纤维组织增生，且均位于黏膜肌上方。不过，黏膜下有一处分离的岛状肿瘤性腺体（箭头所示）。

2.黏膜下腺体与表面的腺瘤直接相延续

毫无疑问，腺癌可以发生自腺瘤。不过，对于息肉状癌来说，本文原作者及很多其他人都认为，浸润性的肿瘤性腺体一般是和上方的腺瘤分开的、而不是直接相连。肿瘤性腺体呈舌状、从腺瘤连续延续至黏膜下，则倾向于上皮错位。不过，与表面腺瘤直接相连的特征可能仅见于深切的情况下、而不是所有切片中都存在。

3.黏膜下腺体的细胞非典型

具有高级别细胞学表现的黏膜下腺体可以是上皮错位，也可以是腺癌；相反，细胞仅为低级别形态、且尤其细胞学类似上方腺瘤的腺体则更可能是上皮错位。不过，低级别异型增生和高级别异型增生的区别有时候也不是那么简单直接。

4.黏膜下腺体周围的间质

如果黏膜下腺体周围有固有层，则更可能是上皮错位。不过，黏膜固有层的判定可能会受到两个问题的干扰。第一，息肉较深处的腺体周围可能会有显著炎症，上皮错位或腺癌都可导致这一现象。第二，错位腺体周围的固有层组织可能会萎缩、因此而变得不明显。萎缩的固有层可能并无常规的慢性炎症细胞、而仅为较疏松的间质。这种情况下，参考上方腺瘤中的固有层组织、确定也无炎症细胞，有助于明确是萎缩的间质。

日常工作中，本文原作者注意到D2-40免疫组化确定出腺瘤性腺体周围的淋巴管、而非肿瘤性腺体/隐窝周围并无着色，其他作者也已报道过这一现象。因此这一免疫组化标记有可能可以作为错位到黏膜下的腺瘤性腺体周围固有层判定的更为客观方法。不过，该文作者最近提出，部分结直肠腺癌中也可能出现D2-40阳性间质。这对于存在固有层意味着是错位腺体来说，又是一个陷阱。前文也提到，目前还不清楚腺瘤样腺癌是否为息肉样癌，但据报道腺瘤样腺癌中浸润性腺体周围有固有层间质成分。

图7.（A）详见图5。（B）较深处的腺体中，最大者有收缩假象及萎缩，右侧并无固有层；但细胞数量少、固有层萎缩（箭头所示）、与左侧更小腺体周围的典型固有层之间有直接相连和过渡。（C）一例降结肠带蒂息肉免疫组化D2-40。非腺瘤性黏膜基底处的淋巴管（箭头所示）强阳性，腺瘤表面的间质（图中上方）及较深处错位的腺瘤（星号所示）间质阳性较弱、但明确为阳性，而非肿瘤性黏膜中并无着色。 

5.周围间质的创伤性特征

由于上皮错位是创伤所致，因此息肉的间质可能会出现创伤导致的两种主要组织学特征：出血，黏液外渗。存在上述特征之一或均存在，都支持黏膜下腺体为上皮错位。不过，如前所述，上皮错位罕见情况下可与腺癌共存；且无这些特征也并不能排除是上皮错位。

新鲜出血也可能是切除过程中导致的表现；因此，表现为含铁血黄素沉积的陈旧性出血才是确定息肉创伤的更可靠表现。黏液外渗也相对可靠，但首先必须排除黏液腺癌。有时候这一鉴别很有难度，尤其是错位的黏液湖中有腺瘤样上皮时，这种情况下的上皮与黏液分离、且有退变，可能会因此而显得细胞学非典型程度升高。不过，如果这些上皮与表面的腺瘤或错位的腺瘤有直接相连或过渡、且与黏液湖周边上皮相连，则可以明确这些上皮是退变表现。固有层至少部分围绕黏液湖，也更支持是上皮错位、而不是腺癌。

图8.与原图3相同的一例降结肠息肉，本例是因不能确定是否有局灶腺癌而会诊的。（A）低倍镜下，可见位置较深的部分腺体（星号所示，对应原图3A），但整个腺瘤也仅有低级别异型性，腺瘤性隐窝较深处的部分异型性还不那么明显；（B）高倍镜下，较深处的腺体局灶不规则，相邻的散在较小腺体中上皮也是局灶不规则（箭头所示）。（C）不过，较深处的这些腺体与相邻的被覆黏膜一样、细胞形态都较为温和，且相邻间质有陈旧性出血（箭头示含铁血黄素沉着）并局灶有腺体破裂所致的黏液外渗（图B中所示）。该息肉为亚蒂，可能是上皮错位的原因之一；综合考虑上述信息后，最深处的腺体被解读为错位、而不是恶性上皮。即使这些最深处的结构为浸润性，也仍然位于分叉的黏膜肌上方（原图3B免疫组化desmin可以证实这一点）；因此本例并无黏膜下浸润腺癌的诊断证据。

图9.这两个图像都来自亚蒂的乙状结肠息肉。（A）位于较深处黏液湖中的岛状上皮，细胞具有非典型，因此可能会考虑到黏液腺癌可能。不过，这些岛状上皮与图中左、上部分衬覆于黏液湖的错位上皮之间存在过渡；（B）同一黏液湖的不同切面，部分错位上皮的周围有更明显的固有层（星号所示），且局灶位于细胞外黏液周围（箭头所示）。

6.肿瘤性上皮位于血管内

如果可疑血管内肿瘤，则需要注意两个重要的鉴别诊断，即排除横切假象及收缩裂隙。就前者而言，黏膜肌很可能会被误判为血管壁，具体鉴别请参照本文前述部分。就收缩裂隙而言，血管与淋巴管的管壁更薄，且血管内皮标记（如CD31）免疫组化可以很容易的区别开。

排除了取材过程中污染所致假象后，淋巴管或血管内存在的肿瘤性上皮总是会被解读为恶性表现。不过，也有数据开始质疑结直肠息肉中这一观点是否正确。“挤入血管”（vascular intrusion）的名词是上世纪九十年代由妇科病理医师提出、用于形容腺肌瘤或平滑肌瘤挤入血管的现象。2017年的综述文献中，有作者用相同的名词来形容类似恶性血管侵犯的现象，即“腺瘤样上皮可以挤入血管，具体可发生于内镜操作时、或病理检查时”。关于这一现象还在研究中，但本文原作者及其他作者都认为原位的息肉或上皮错位的过程中可以出现挤入血管的现象。相关研究的临床随访还在进行中，但倾向于是良性的挤入血管、而不是恶性的血管侵犯的组织学特征有：息肉的其他部位间质存在创伤特征（详见前述）；无腺癌；血管内的上皮仅有低级别细胞学特征；血管内上皮有固有层存在。免疫组化证实血管内腺体之间存在间质性血管（如CD31阳性），并将其与上方腺瘤内的血管相比较，可以很容易的确定有固有层。

图10.（A）详见图6。（B）高倍镜下，该处上皮岛的细胞学为高级别异型性，但也有伴炎症及毛细血管（箭头所示）的丰富间质，类似上方有高级别异型增生的腺瘤中的固有层组织；（C）弹力纤维染色证实该上皮岛完全位于血管腔内，部分与左侧的血管相延续（星号所示）。不过，存在固有层样间质、加之息肉的其他部分并无腺癌，都倾向于这一血管内上皮岛是挤入血管。

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往期回顾：

他山之石-结直肠息肉状腺癌诊断策略（一）

他山之石-结直肠息肉状腺癌诊断策略（二）