[导读] 编译整理：魏建国，王强
分子改变可能有助于在不同病种间找到相关性
关于导管内癌的概念，在不同版本的WHO分类中有显著变化。目前来说，这是一个与多种病变有关的概念，具体涉及从涎腺导管癌到、前述乳头状涎腺瘤、以及某些有待进一步明确的病种。
导管内癌从形态学上说，是导管型上皮呈“原位”样生长方式、周边有基底/肌上皮细胞层。周边的细胞为p40/p63阳性，程度不等的表达肌上皮标记。按照第五版WHO分类，导管内癌要按照级别和表型进行分层，具体包括闰管型、嗜酸细胞型、大汗腺样三种。需要注意的是，“导管内”指的是构型，并不能因此而认为是发生于固有导管结构的“原位”病变。文献中曾有局部浸润、而基底层/肌上皮曾仍存在的病例，甚至目前已知周边的细胞具有和导管成分相同的分子改变。
闰管亚型的导管内癌以往称为“低级别筛状囊腺癌”和“低级别涎腺导管癌”。如其名字所述，该组肿瘤形态单一、呈筛状生长，类似乳腺的低级别导管原位癌。也可能会有实性生长及乳头状、微乳头状生长。细胞核卵圆形，胞质稀少、稍嗜酸性，类似正常的导管闰管细胞。免疫表型方面，闰管亚型导管内癌表达S100和SOX10，几率不等的弱阳性表达DOG1，符合正常闰管的免疫组化特点。这一亚型导管内癌进展为无基底层包绕、显著浸润性癌的情况罕见。
图11.导管内癌亚型。（左）闰管型导管内癌，形态学表现为筛状至微乳头状生长，并有程度不等的囊性改变。瘤细胞形态温和，立方状，胞质稀少、稍嗜酸性；（中）免疫组化p63可以显示出瘤巢周边的基底层细胞；（右）S100总是阳性。
虽然闰管型导管内癌中出现局灶嗜酸性改变的情况并不少见，但最近根据分子改变提出了另一特殊亚型-嗜酸细胞亚型。细胞嗜酸性改变显著的时候，细胞核大小差异会更为明显；结构上类似闰管亚型的导管内癌，且免疫表型也非常相似，说明这一亚型只是闰管型导管内癌的形态学变异。
图12.导管内癌亚型。（左）嗜酸细胞性导管内癌，一般实性更为显著；本例可见坏死和中等程度细胞学非典型；（中）不过，免疫组化p63证实周边仍有基底层细胞围绕；（右）与闰管型导管内癌相似，嗜酸细胞型导管内癌也表达S100，提示这只是一种形态学的变异而已。
大汗腺亚型的导管内癌极为特殊，以往很多被称为“涎腺导管原位癌”。尽管也有低级别的导管内大汗腺型病变存在，但大部分都是较高级别，常伴多形性和/或坏死。形态学方面具有大汗腺特征，如大量嗜酸性的空泡状胞质、有顶浆分泌。即使较低级别的病变也常有相当程度的细胞核大小差异，常伴显著核仁。与其他亚型不同，大汗腺型导管内癌为AR阳性，且GCDFP-15常为阳性，不表达前述闰管型的标记物。需要注意的是，很多“发生于多形性腺瘤的包膜内涎腺导管癌”具有原位或导管内构型，从技术上说符合这一谱系。尽管文献中对大汗腺型导管内癌还有某些疑惑，但实际工作中要注意的是，遇到这一亚型则补充切片或加取材，即使做不到全部取材也要尽力排除浸润性成分，因为这种亚型最常见伴有浸润性成分。
图13.导管内癌亚型。（左）大汗腺型导管内癌，此前有称为涎腺导管原位癌，一般是高级别的，伴显著非典型和坏死；（中）虽然免疫组化p63中证实仍有基底层围绕，但还是要全部取材、自己检查以排除浸润性成分；（右）这一亚型免疫组化AR阳性。
其实导管内癌的分子改变才是目前这一分类的基础。不过，有趣的是，相关改变在不同亚型之间有重叠，也有杂合及相互相关的情况。比如，闰管型导管内癌一般为NCOA4::RET融合，但这一分子特征对应的形态学谱系也可能包括了一些嗜酸细胞型导管内癌，罕见情况下还有闰管型和大汗腺型混杂的情况。闰管型-大汗腺型导管内癌混杂的情况下，最常见为TRIM27::RET融合，但这一融合还可见于单纯大汗腺型导管内癌。大汗腺型导管内癌常见的分子改变涉及HRAS、TP53和PI3K通路，支持与涎腺其他大汗腺性病变（如乳头状涎腺瘤、涎腺导管癌）有相关性。如前所述，发生于多形性腺瘤的大汗腺型导管内癌在这个范畴内也有一席之地，且实际上这种情况更为常见，是涎腺大汗腺型肿瘤发生的重要模型。嗜酸细胞型导管内癌也有TRIM33::RET融合及BRAF V600E突变。根据有限的数据，后面这种情况下的确会有乳头状结构，提示与乳头状涎腺瘤、乳头状涎腺瘤样导管内乳头状瘤有关。本文原作者至少遇到过1例乳头状涎腺瘤样嗜酸细胞性导管内癌。闰管型导管内癌的其他改变还有STRN::ALK、TUT1::ETV5、KIAA217::RET。这些改变也可发生于现在归为非特殊类型的浸润性癌中，说明即使闰管型导管内癌也的确是存在进展可能的、尽管比较罕见。
总之，导管内癌包括了三种亚型，具体是根据形态学、免疫组化、分子特征而做出区分的。大汗腺型导管内癌要引起注意，因为仔细检查有显著浸润的可能性更高。导管内癌亚型之间的特征存在重叠。
——未完待续——
往期回顾：
分子时代学病理-以涎腺肿瘤为例（一）
分子时代学病理-以涎腺肿瘤为例（二）
分子时代学病理-以涎腺肿瘤为例（三）
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