[导读] 编译整理：魏建国，王强
分子改变可能有直接的治疗意义
目前已知涎腺导管癌有很多会表达可以进行靶向治疗的标记物，具体如AR、HER2，且取得了不同程度的成功。本文主要介绍其中的某些进展，比如分泌性癌和腺样囊性癌目前都有可以进行靶向干预的改变。
分泌性癌最初称为“类似乳腺的分泌性癌”。多个研究机构的回顾性研究表明，分泌性癌很可能会误判非特殊类型的腺癌、或腺泡细胞癌。分泌性癌主要发生于40-50岁人群，无性别差异。组织学特征也已得到了充分研究，可有实性、滤泡状、乳头状、和/或囊性结构，且瘤细胞的细胞核有中等程度变异，大量多空泡状或“气泡样”胞质，有数量不等的黏液。免疫组化方面，分泌性癌表达S100、SOX-10、mammaglobin、pan-TRK。大部分分泌性癌都有ETV6::NTRK3融合，但也有其他配体的病例报道。
图7.分泌性癌。（A）本例肿瘤位于腮腺，组织学可见实性、滤泡状及微囊性生长；插图示瘤细胞胞质嗜酸性、空泡状，并有大量腔内黏液；免疫组化S100（B）和mammaglobin（C）阳性；（D）断裂探针FISH检测ETV6，证实有重排，因此可以明确诊断；不过，要用于指导治疗，则必须知道其配体；（E）伴显著硬化的分泌性癌，这一形态与ETV6::RET融合有关。
以往，分泌性癌与腺泡细胞癌的鉴别是没有什么必要的：虽然分泌性癌淋巴结转移的几率较高，但预后方面是没有什么显著差异的。不过，随着美国FDA2018年批准拉罗替尼（larotrectinib）用于有NTRK融合的实体肿瘤治疗，则诊断出分泌性癌、尤其是侵袭性病例就有了显著意义。由此也导致分泌性癌辅助检查的目的从诊断、转为了治疗。
分泌性癌中除了前述ETV6::NTRK3融合外（约占95-98%），现在也有其他融合配体的报道，如ETV6::RET、更罕见的ETV6::MET、ETV6::MAML3等。因此，虽然ETV6断裂探针FISH检测仍有诊断意义，但目前来说配体可能和治疗更为相关，因为非TRK配体的融合无法预测对TRK抑制剂的疗效。
腺样囊性癌是需要积极治疗的典型瘤种；对其临床病理学特征的研究并无显著进展。这是一种双相型恶性肿瘤，主要见于50-60岁人群，女性稍多。组织学上，一般为形态单一、但有浸润性的肿瘤，多种结构混杂，具体包括管状、筛状、实性。实性生长也是分级和预后判断的基础。瘤细胞成角、深染，癌巢周边一般与基底膜分离（即形成裂隙）；上述这些特征、加之双相型表现，可以相对直接的诊断大部分腺样囊性癌。
图8.腺样囊性癌，典型生长方式有管状（A）、筛状（B）、实性（C）。所有这些结构都是由周围的肌上皮、管腔面的导管细胞构成，细胞形态单一、成角、深染。不管什么结构，肿瘤巢都与基底膜之间出现裂隙。
总体来说，腺样囊性癌属于生长缓慢、但却持续生长的肿瘤：其5年生存率较好，为70-80%，但15年生存率很差，约15%。除此之外，高级别转化的时候淋巴结转移几率也较高，即从形态单一转为多形性、甚至出现更具侵袭表现。最近还报道了形态学更为“基底样鳞状”表现的“化生性”亚型腺样囊性癌。
图9.腺样囊性癌伴高级别转化；图中左侧为经典筛状生长方式，转化为右侧多形性、高级别的腺癌，仍有筛状结构，且有粉刺状坏死，类似涎腺导管癌。
几乎所有的腺样囊性癌都有MYB、MYBL1的活化，典型情况下为MYB::NFIB或MYBL1::NFIB融合。尽管MYB融合具有诊断意义，但根据相关综述和荟萃分析，这一融合并无预后意义。MYB状态的检测有多种方法，具体如免疫组化、RNA原位杂交、FISH、NGS，不同方法的优缺点请参阅原文。
图10.（左）MYB免疫组化，肿瘤有着色，但背景中正常组织也有着色，因此这一技术应用起来有一定难度；（中）MYB RNA原位杂交，肿瘤内每个细胞都有大量阳性信号，间质为阴性；（右）MYB::NFIB的FISH检测，融合信号的存在提示融合阳性。
另一方面，腺样囊性癌的突变特点表明有可能进行靶向治疗。约30%的腺样囊性癌具有FGF/IGF/PI3K通路的改变。虽然现在还没有直接针对MYB的靶向治疗，但相关研究证实可以对下游的IGF1R/AKT信号通路进行抑制。最近，在部分腺样囊性癌的临床标本中发现了IGF1R热点区非移码插入。此外，约12-15%的腺样囊性癌具有NOTCH1的活性突变；半数以上的腺样囊性癌具有细胞间建构域NICD1的过表达，也提示为活化状态。NOTCH1抑制剂也已在进行临床试验。
总之，虽然涎腺肿瘤靶向治疗大部分针对的是涎腺导管癌，但分泌性癌和腺样囊性癌也有可以进行靶向的分子改变。从治疗的角度来说，目前诊断分泌性癌需证实有ETV6的融合、并证实其特异性配体，因为这可以指导TRK抑制剂的应用。腺样囊性癌的定义就是存在MYB或MYBL1的活化，虽然这一分子特征无法直接靶向干预，但下游信号和其他信号通路的改变可能会有靶向意义，目前正在相关研究中。
——未完待续——
往期回顾：
分子时代学病理-以涎腺肿瘤为例（一）
分子时代学病理-以涎腺肿瘤为例（二）
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