乳腺的Paget病

乳腺的Paget病（mammary Paget disease，MPD）需鉴别多种病变，从Toker细胞、到其他上皮内恶性病变都有可能。免疫组化对准确诊断极有帮助。大部分MPD病例会表达低分子量CK（CK7）；GCDFP-15也可阳性。GATA3也是一个敏感性标记，但该指标也可表达于鳞状上皮。大部分MPD病例中HER2过表达，且Ki-67增殖指数高，ER阳性结果不一。此外，MPD中CEA、PAS及黏液卡红染色阳性，支持这些细胞是腺上皮来源。

表1.乳腺Paget病及形态类似病种的鉴别诊断

 1.Toker细胞

1970年，Cyril Toker报道在101例病例中，发现18例乳头顶端表皮内存在胞质丰富、淡染、细胞核圆形且染色质温和表现的上皮细胞。并无乳腺癌的乳腺切除标本中，HE染色切片可检出Toker细胞的几率为10-12%。这类细胞在表皮基底层与表皮中层之间单个散在、或呈簇状，或呈腺样表现。核分裂极为少见，无凋亡。

图20.Toker细胞为形态温和的腺细胞，可单个（A）或小簇状，位于表皮基底层和表皮中层之间；罕见情况下，Toker细胞可在表皮基底层形成小的、单层腺体、突向表浅真皮（B）。

Toker细胞一般极为局灶，局限于乳头顶端一张或两张切片中所见，深切片中并不存在。Toker细胞的“增生”用于描述“数量更多、连续切片中可见、但细胞特征仍温和”的情况。最近有报道称Toker细胞增生见于变性为男性者、而非顺性者；这些细胞均表达雄激素受体，部分可以解释这一现象。

Toker细胞的来源及功能还有争议。前述作者Toker和有些作者提出，这些细胞来源于输乳管中上皮向上迁徙、或代表了流产的腺体。还有人发现Toker细胞与皮脂腺有关、而与乳腺导管无关，且提出Toker细胞与皮脂腺存在发育上的相关性。由于输乳管和皮脂腺在乳头的开口极为接近，且该处空间拥挤，因此这个问题实在难以搞清楚。

乳头的Toker细胞在形态学和免疫组化方面，与乳腺Paget病的细胞有部分相似，因此可能会遇到显著鉴别诊断问题，尤其数量较多的时候（如Toker细胞增生）。不过，Toker细胞一般形态温和，且更多见于表皮基底层或表皮中层。罕见情况下，单个Toker细胞可出现于表皮上层，但不能有非典型表现。实际上，乳腺Paget病中的细胞其细胞核多形性，染色质粗糙，有显著核仁，且常累及表皮的上层，且数量更多。Toker细胞中罕见核分裂，但Paget细胞中常见。不过，罕见情况下，Toker细胞也可出现非典型，甚至是位于表皮下层的时候也可以。非典型Toker细胞的细胞核增大，轮廓不规则，有嗜酸性核仁，但核浆比似乎并不增大。非典型Toker细胞可能是乳腺Paget病发生过程中的早期改变。

Toker细胞总是表达CK7，一般表达ER和PR，Ki-67增殖指数低。相反，乳腺Paget病中的细胞多强阳性表达HER2，Ki-67增殖指数高，而ER阳性情况不一。“非典型”Toker细胞可有HER2弱阳性，但根据本文作者意见，不能出现3+的阳性；如果出现，则应解读为支持乳腺Paget病。其余免疫组化结果可参考表3。总之，形态学、免疫组化的结合有助于鉴别Toker细胞和乳腺Paget病的细胞。不过，如显著细胞核非典型、且无并存的癌的情况下，表皮中出现CK阳性、ER阳性、HER2阴性或弱阳性、Ki-67低表达的Paget样细胞增生，应慎重解读为非典型、且密切随诊。

表2.乳腺Paget病与Toker细胞的鉴别诊断要点

2.角化不良

乳头的表皮一般会有大的角化细胞，胞质淡染、丰富，细胞核固缩、位于中央，有核旁空晕，即Paget样角化不良细胞。这些细胞是表皮不成熟角化的情况下偶见。虽然形态学上很容易区分Paget样角化不良细胞和乳腺Paget病、Toker细胞，但也有些病例非常困难，尤其是Paget样角化不良细胞散在的情况下。不过，Paget样角化不良细胞表达高分子量CK（CK5/6、34βE12），不表达CEA和CK7。

3.鳞状上皮原位癌

累及乳头的鳞状细胞癌极为少见，英文文献中不足20例，大多见于因乳腺癌而进行过辅助放疗的患者。局限于乳头-乳晕复合体、且局限于表皮和表浅皮肤附属器的鳞状细胞癌（鳞状上皮原位癌、或Bowen病）更是极为少见，文献中仅约10例报道，其中3例呈Paget样生长。不过，乳头处鳞状上皮原位癌临床表现为鳞屑、红肿、色素性斑片（或斑块）可能会提示为乳腺Paget病。

组织学上，鳞状上皮原位癌的特点是具有异型性的鳞状细胞累及表皮全层；不过，与具有全层非典型的乳腺Paget病的鉴别可能很困难，尤其鳞状上皮原位癌具有Paget样特征、且活检仅为小的组织碎片时。Paget样鳞状上皮原位癌的特点是胞质丰富、淡染的非典型细胞位于表皮基底层，有单个细胞及小簇状细胞播散至更加表浅的部位。瘤细胞有细胞间桥，且有角化颗粒。手术标本中累及全层的鳞状上皮原位癌一般很容易识别出来。

免疫组化方面，乳腺Paget病一般阳性表达CK7、GATA3、CEA、GCDFP-15，PAS和黏液卡红染色阳性，但不表达高分子量CK（CK5/6、34βE12）、p63、p40。不过，最近有文献报道了2例CK5/6阴性的Paget样鳞状上皮原位癌；此外，还有CK7阳性鳞状上皮原位癌的罕见报道，也有2例CK7阴性、GATA3阳性乳腺Paget病且伴导管原位癌的报道。罕见情况下，乳腺Paget病会是CK7和HER2都阴性。

GATA3在乳腺Paget病和鳞状细胞癌都可能是强阳性。乳腺Paget病不表达p63、p40、34βE12。此外，GCDFP-15也有帮助，但一般认为其敏感性不如GATA3。因此，乳腺Paget病与鳞状上皮原位癌鉴别时，一组免疫组化的标记会有帮助，具体包括p63（也可选择34βE12或p40）、CK7、HER2、GATA3。疑难的情况下还可再加CEA、PAS染色及黏液卡红染色。

4.原位黑色素瘤

色素性乳腺Paget病与黑色素瘤的鉴别可能很有难度，尤其是标本有限的活检情况下。乳腺原发黑色素瘤约占所有黑色素瘤的0.28-3.8%；一般发生于日光可照射到的乳腺皮肤，发生于乳头者仅少数几例报道，且有些可能是发生于此前的痣。

仅凭HE切片可能难以确定诊断，需要免疫组化辅助。黑色素瘤的细胞表达S-100、HMB-45、Melan-A，但不表达上皮标记和GATA3。SOX10是黑素细胞标记，但也可表达于部分乳腺癌，因此使用的时候要注意仔细解读，并且目前还没有SOX10在乳腺Paget病中表达的相关信息。

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