[导读] 编译整理：张仁亚，王强
乳头腺瘤
乳头腺瘤是乳头内表浅输乳管的良性腺样增生。既往对于这一病种有很多不同名称，如乳头的旺炽性乳头状瘤病、乳头的糜烂性腺瘤病、乳头导管腺瘤、乳晕下乳头状瘤病、表浅乳头状腺瘤病、乳头的乳头状腺瘤。最新的乳腺肿瘤分类方案中，支持用乳头腺瘤的名称。
乳头腺瘤罕见，但男女均可发生，患者年龄分布宽泛，也包括儿童，但最常见于中年女性。最近的最大规模综述中发现，患者平均年龄38岁至56岁不等。乳头腺瘤一般为单侧病变。大部分病例表现为乳头糜烂、有浆液性或血性渗出，非常类似Paget病。这种渗出常描述为“乳头溢液”，因此要注意鉴别导管内乳头状瘤或癌。其他相关症状还有乳头糜烂及渗出，乳头疼痛、瘙痒。乳头腺瘤相关的表皮增厚、红肿、溃疡，也会考虑到良性皮肤病变，如湿疹、银屑病、感染性病变，且因此而进行外用抗生素、和/或类固醇激素治疗而无好转。
鉴于乳头腺瘤的临床表现，因此大部分病例发现于肿瘤相对较小的时候，具体为0.5-1.5cm，一般小于1cm，具体为可触及的表浅结节。症状的持续时间从1-2个月到数年不等。突出于乳头的较大乳头腺瘤可能是导管内乳头状瘤。影像学检查一般无法明确诊断：乳腺X线可查见表浅的乳头肿物；超声检查中乳头腺瘤可表现为低回声、不规则肿物，导管内病变或导管扩张，乳头质地异常，甚至表现为非特异性富于血管表现。大部分病例中，会通过皮肤打孔活检或小的切除活检来做初步评估。如果临床可疑Paget病、且仅有糜烂皮肤的切削活检，则标本可能过于表浅、无法做出乳头腺瘤的诊断。
组织学上，乳头腺瘤为小腺体和与输乳管相关的小导管结节状增生。病变境界清楚，但并无包膜。腺上皮一般累及乳头的表面并取代鳞状上皮，从而导致乳头表面的糜烂、炎症、浆液性至血性渗出。腺上皮一般是增生的表现，且呈微乳头或乳头状排列。可能会有局灶坏死及核分裂，但并无细胞学异型性或结构异型性，因此并不提示恶性。此外，肌上皮总是存在的。
图5.乳头腺瘤，图示境界清楚的小腺体及小导管增生。
图6.乳头腺瘤，乳头表面的表皮被腺上皮取代，且伴糜烂；右图为免疫组化ADH-5。
图7.乳头腺瘤，可见旺炽性普通型导管增生、伴局灶坏死（A），上皮细胞可见核分裂。
已有研究提出了乳头腺瘤的不同形态学表现，但同一病例中常为不同表现的并存。Rosen等曾提出乳头腺瘤主要有四种形态学表现：
1.腺病模式：小导管呈结节状增生，类似腺病，伴或不伴间质硬化。这种情况下常见大汗腺化生。此时需鉴别高分化浸润性导管癌、腺病。
2.乳头状瘤病模式：这种情况的特点是大导管呈乳头状生长。腺上皮常累及乳头表面，导致糜烂及溃疡。腺体和导管常有普通型导管增生、且可能为旺炽性、伴局灶中央坏死。此时需鉴别诊断导管原位癌。
3.硬化性乳头状瘤病模式：这种模式的特点是大导管内的乳头状生长、但间质纤维化导致其结构紊乱并有大量胶原沉积、弹力纤维变性、和/或黏液样改变。导管开口处可有角质囊肿。这种模式也可能会类似浸润性癌。
4.混合模式：上述各种模式的混杂。
需要注意的是，具体病例中可能很难准确区分出不同的形态学模式，且更重要是，不同的模式并无临床差异。
图8.乳头腺瘤的不同模式：（A）腺病模式，伴大汗腺化生（B）；乳头状瘤病模式（C）；硬化性乳头状瘤病模式（D），伴表浅角质囊肿（E）。
乳头腺瘤被覆的表皮中可能会有Toker细胞增生。罕见情况下，乳头腺瘤会伴有癌。乳头腺瘤中发生导管原位癌的情况极为罕见，但相邻导管中可能会有导管原位癌。相反，浸润性癌偶见与乳头腺瘤有关，具体包括低级别腺鳞癌、非特殊类型浸润性癌。还有文献报道过与乳头腺瘤有关的癌具有“梭形细胞化生性肿瘤及汗管瘤样腺瘤”的双重特征，其实这可能是低级别腺鳞癌，或伴低级别化生性梭形细胞及鳞状细胞成分的癌、但尚不完全满足纤维瘤病样化生性癌的严格诊断标准。
图9.乳头腺瘤、及累及相邻但不同导管的导管原位癌。
乳头腺瘤的鉴别诊断包括“良性乳腺组织”、乳头的汗管瘤样肿瘤、乳头状汗管囊腺瘤、管状腺瘤、导管内乳头状瘤、Paget病、浸润性癌，后者包括非特殊类型的浸润性癌及某些特殊类型的浸润性癌，具体如低级别腺鳞癌、可能还要鉴别纤维瘤病样化生性癌。
小而表浅的活检标本中，紧贴表皮下方的表浅真皮内查见良性乳腺腺体成分则可以诊断乳头腺瘤，而不能简单的诊断为“良性乳腺组织”。
具有显著乳头状结构的乳头腺瘤可能会类似乳头状汗管囊腺瘤，这是一种罕见的良性大汗腺肿瘤，具体为两层细胞（管腔上皮及基底上皮）、排列呈乳头状及囊性，局灶与表皮或毛囊相连，且常伴致密浆细胞浸润。乳头状汗管囊腺瘤最常见于头皮及面部，发生于乳头者仅为罕见，文献中还有1例23岁男性患者的报道。乳头状汗管囊腺瘤相比乳头腺瘤来说，前者更多见鳞状化生和角质囊肿，后者的角质囊肿极为罕见、且一般局限于病变的表浅部分。
中央型乳头状瘤也可类似乳头腺瘤，且极大乳头腺瘤的病例报道中有些可能是从乳头输乳管中脱出的导管内乳头状瘤。中央型导管内乳头状瘤发生于输乳管内，且与被覆表皮并不相连。形态学上，中央型乳头状瘤具有纤维血管轴心、被覆上皮，且有连续的肌上皮。乳头状瘤中常见上皮的增生，从普通型导管增生、到非典型导管增生、甚至导管原位癌均可。
图10.发生于输乳管内的导管内乳头状瘤。
与浸润性癌不同，乳头腺瘤一般呈结节状、轮廓清晰表现，且周围无浸润性甚至。免疫组化肌上皮检测可用于鉴别诊断。非特殊类型浸润性癌中的腺体并无肌上皮，且浸润周围组织；而乳头腺瘤中的腺体和小管呈结节状，周围有连续的肌上皮层。
伴表浅糜烂的Paget病也非常类似有糜烂的乳头腺瘤，但前者为肿瘤性腺细胞构成；具体后续Paget病部分学习。
关于乳头腺瘤分子改变的信息极为有限。目前的研究表明，腺病样乳头腺瘤可能还需要鉴别腺肌上皮瘤。也有2例乳头状腺瘤具有BRAF V600E突变的相关报道。总之，对于乳头腺瘤的遗传学改变尚需更多研究。
乳头腺瘤完整切除可治愈，且一般将其视为防止复发的必需手段，不过乳头腺瘤复发者极为罕见。完整切除也可以排除伴有原位癌或浸润性癌的罕见情况。即使复发风险、或后续发生癌的风险极低，也建议临床随诊。
——未完待续——
往期回顾：
病理诊断中的“橘生淮南”-乳腺乳头处的病变（一）
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