乳头的汗管瘤样肿瘤

乳头的汗管瘤样肿瘤最初报道于1983年，当时称为乳头的汗管瘤样腺瘤；不过鉴于该病变具有局部侵袭的性质，因此世界卫生组织专家组建议将其称为肿瘤。尽管乳头的汗管瘤样肿瘤镜下形态类似皮肤的汗管瘤，但却是发生于输乳管的祖细胞、与皮肤汗管瘤（发生于皮肤的小汗腺肿瘤）并无关系；如前所述，乳头并无小汗腺。

临床上，乳头的汗管瘤样肿瘤表现为乳头真皮内的质实结节，可发生于乳头本身、和/或乳晕下区域。一般伴有乳头溢液、触痛、或瘙痒。肿瘤直径0.5-4cm不等，但较大的肿瘤有些可能是低级别腺鳞癌。临床一般需要鉴别乳头腺瘤、癌，一般并不考虑Paget病。由于该肿瘤部位表浅，因此一般可通过乳腺X线、和/或超声检出。MRI中可表现为肿物样增强。

组织学上，乳头的汗管瘤样肿瘤的细胞具有腺样形态和鳞状形态，排列呈腺体、小管、或典型的拉长逗点型巢状。细胞核无非典型。如果存在非典型，则需排除低级别腺鳞癌。核分裂不常见，无凋亡小体。该肿瘤属于良性、但有浸润性的肿瘤，可以侵及乳头处大导管的管壁。罕见情况下，可侵及乳晕的平滑肌束、或围绕神经、或累及乳晕下乳腺组织的最表浅处。尽管该肿瘤伴有浸润性生长，但并无促纤维结缔组织增生表现。免疫组化方面，汗管瘤样肿瘤不表达ER、PR，Ki-67增殖指数极低。最重要的鉴别诊断是低级别腺鳞癌。

图11.汗管瘤样肿瘤，鳞状细胞及腺细胞构成管状、逗点样的巢状，侵及乳头-乳晕复合体，但并无促纤维结缔组织反应；细胞核未见显著非典型，可见核分裂。

低级别腺鳞癌

低级别腺鳞癌是化生性乳腺癌中的罕见亚型。该肿瘤最常见于围绝经期或绝经后女性，但任何年龄都可出现。男性罕见发生。一般表现为可触及肿物，但也可能是乳腺X线检查时偶见。症状可能表现为乳头溢液。肿瘤大小0.5-5cm不等，平均约2cm。该肿瘤可发生于乳腺的任何部位，但最常见于乳头、和/或乳晕下组织。低级别腺鳞癌常伴有硬化性病变（如放射性瘢痕、复杂性硬化性病变）或富于肌上皮的肿瘤（如乳头状瘤、腺肌上皮瘤），文献中还有伴乳头腺瘤的报道。

低级别腺鳞癌形态学为浸润性生长的腺管、腺体、鳞状细胞巢及囊腔。肿瘤上皮的细胞核为低至中等级别的异型性，有凋亡，散在核分裂。上皮成分位于促纤维组织增生性间质中，后者为胖梭形细胞、呈层状分布。肿瘤内散在小淋巴细胞，常在肿瘤周边形成疏松结节状。

图12.低级别腺鳞癌，可伴有乳头腺瘤（左图中黑圈所示）；形态学方面，低级别腺鳞癌为鳞状细胞和腺上皮呈管状及逗点样巢状，并伴间质促纤维组织增生；本例侵及乳头-乳晕复合体。

免疫组化方面，低级别腺鳞癌一般并不表达ER、PR、HER2，也并无HER2/ERBB2扩增。免疫组化证实低级别腺鳞癌中的导管及腺体为内侧的管腔上皮和周围的基底细胞/肌上皮细胞构成，但后者可能为完整、不完整、局灶缺失表现。这种肌上皮分布的“不完全一致”，凸显了免疫组化肌上皮检测的重要性。本文原作者发现p63诊断意义尤其显著。此外，肿瘤细胞巢的actin和calponin表达呈板层状模式，可能是肿瘤周围间质内肌纤维母细胞着色所致。

形态学方面，低级别腺鳞癌非常类似汗管瘤样肿瘤，但二者却是不同的，因为前者有细胞核非典型、核分裂、间质促纤维组织增生、并伴炎症细胞浸润。这两个病种之间的关系还有一定争议。免疫荧光检测表明低级别腺鳞癌和汗管瘤样肿瘤中都有层黏连蛋白、基底型CK和鳞状上皮标记、肌上皮标记；还有人证实这两种肿瘤之间有相当大的重叠，且断定二者都是来源于乳头大导管中的相同祖细胞。

汗管瘤样肿瘤一般完整切除，且无需进一步治疗，有过复发的报道但较为罕见。相反，低级别腺鳞癌以往是按照浸润性癌处理的，即乳腺切除、或广泛切除并加做辅助放疗。鉴于低级别腺鳞癌是三阴性癌，也有人提出过辅助化疗。不过，长期随访研究表明该肿瘤的局部复发极为罕见，腋窝淋巴结受累也极为少见，尚未见类似患者出现远处转移。总之该肿瘤可能是局部侵袭性肿瘤。

发生于乳头的浸润性癌

1956年，Congdon等首次报道了乳头处乳腺癌的大规模病例研究，提出乳腺癌罕见于乳头，一万人中仅有25例报道（0.25%），其中大部分为浸润性癌。Sanders等人提出了乳头浸润性原发癌的名词，且报道了更多病例，进一步支持了其罕见性。乳头处的浸润性癌除了可能是原发的之外，也可能是乳腺癌保守治疗、或保留乳头的乳腺切除术后肿瘤复发。为了定义肿瘤原发于乳头，该作者提出了如下标准：累及乳头及相邻真皮，肿瘤完全位于乳晕平滑肌之上、或侵入平滑肌下方深度不足1cm，且大小小于上方的癌组织。

图13.乳头浸润性原发癌，病变中央位于乳头，仅轻度侵入表浅的导管周围乳腺实质。

符合上述严格标准的情况下，预后相对好，但文献中随访时间较短。相反，广泛累及乳晕下组织的浸润性癌可能更具侵袭性，因为可以进入乳晕下丰富的淋巴管网（即前述Sappey丛），且可能会转移至腋窝淋巴结。

关于乳头发生的浸润性乳腺癌，目前提出了两个发病理论：

1.这种癌可能来源于乳头内的小叶。高达26%的病例中，乳头内可见小叶、且直接与输乳管相连，支持这一理论。

2.这种癌发生于周围的终末-导管小叶单位，但侵入了输乳管、并侵入了乳头。

乳头的浸润性癌相对多见于绝经后女性，但罕见情况下也可发生于男性。临床最常见症状为乳头肿物、伴或不伴皮肤改变；少数病例则以乳腺X线检查中发现钙化为肿瘤的首发表现。

就组织学亚型来说，发生于乳头的癌类似发生于乳腺实质的癌：最常见为非特殊类型的浸润性癌，也包括伴神经内分泌分化的病例。特殊亚型中最常见的是浸润性小叶癌。由于乳头原发的浸润性癌罕见，因此尚需更多研究来确定其分级特征和分子表现。罕见情况下，乳头的浸润性癌可能发生于乳头腺瘤，也主要是非特殊类型。此时应用一组免疫组化标记来证实是否有完整的肌上皮层，尤其是复杂硬化性乳头腺瘤的情况下，以排除或证实真正的浸润。低级别腺鳞癌也有过报道。个别情况下，浸润性癌也可能发生自乳腺Paget病，但文献中病例十分有限，因此这种情况下的临床意义仍有待进一步明确。

发生于乳头的浸润性癌要注意鉴别皮肤原发的肿瘤，如Merkel细胞癌、腺样囊性癌。这种情况下，鉴别皮肤来源、还是乳腺来源可能极为困难。确定有原位成分可能有助于诊断。对于小细胞/高级别神经内分泌癌来说，ER阳性则倾向于乳腺来源。

图14.乳头的浸润性、原发小细胞/高级别神经内分泌癌，免疫组化分别为CgA（B）、ER（C）。

罕见情况下，乳头肿瘤还可能是其他器官原发肿瘤的转移，具体如皮肤黑色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌等，都有过转移至乳头的报道。相关免疫组化标记、结合提示性的形态学特征及临床病史，一般可以做出明确鉴别。

——未完待续——

往期回顾：

病理诊断中的“橘生淮南”-乳腺乳头处的病变（一）

病理诊断中的“橘生淮南”-乳腺乳头处的病变（二）