多形性腺瘤

组织学及免疫组化特征

乳腺多形性腺瘤为具有上皮和肌上皮成分的罕见良性肿瘤，形态学上类似极为常见的涎腺多形性腺瘤。其名称中的多形性，是指该肿瘤的瘤细胞及结构方面具有多种表现，不同病例之间有不同、单一病例内部也会有不同。多形性腺瘤中的两种细胞成分排列成形态温和的腺样及管状结构，伴软骨黏液样间质；偶见显著的软骨化生或骨化生。

图13.乳腺多形性腺瘤中的上皮细胞数量和分布各不相同，可呈管状、筛状、实性排列，混杂有肌上皮细胞；瘤细胞位于致密软骨黏液样基质的背景中。

乳腺多形性腺瘤的免疫组化，体现的是其细胞来源：肌上皮细胞表达SMA、S100等，管腔细胞表达低分子量CK、EMA和ER。乳腺多形性腺瘤还有些病例伴有、或发生于导管内乳头状瘤的情况下，说明这些病种之间可能有相关性，或具有谱系性表现。

图14.乳腺多形性腺瘤，本例同时伴有导管内乳头状瘤（图中的左侧）。

分子特征

涎腺多形性腺瘤的分子特征为涉及PLAG1或HMGA2基因的重排，FISH检测这类重排、或免疫组化检测相应蛋白产物的过表达，可用于诊断。乳腺的多形性腺瘤也有部分具有PLAG1或HMGA2的重排，说明这类肿瘤在分子机制方面存在相关性。

涎腺多形性腺瘤为常见良性肿瘤，但早已明确罕见情况下部分多形性腺瘤可出现恶性转化、成为发生于多形性腺瘤的癌（carcinoma ex-pleomorphic adenoma）。发生于多形性腺瘤的癌包括了一组形态学具有异质性的病种，具体如上皮-肌上皮癌、肌上皮癌、涎腺导管癌。涎腺导管癌为具有大汗腺形态的高级别癌，其生长方式类似高级别导管原位癌并有坏死，常表达AR，偶见HER2过表达。涎腺发生于多形性腺瘤的癌中，所有类型可能存在局灶的多形性腺瘤，且都有PLAG1或HMGA2的重排，也会有和恶性进展相关的其他遗传学改变，如TP53突变、ERBB2的拷贝数获得。

世界卫生组织乳腺肿瘤分类中，将多形性腺瘤归为良性病种。不过，乳腺多形性腺瘤如果切除不完整，可能会出现局部复发，罕见情况下乳腺也有发生于多形性腺瘤的癌。有作者认为乳腺多形性腺瘤属于恶性潜能未定，因为其预后并不确定，且相对罕见，对其生物学行为的相关了解还很缺乏。

腺肌上皮瘤及上皮-肌上皮癌

组织学及免疫组化特征

乳腺腺肌上皮瘤也是上皮细胞和肌上皮细胞的双相型肿瘤性增生，其中肌上皮成分增生更为显著。乳腺腺肌上皮瘤可出现恶性转化，即恶性腺肌上皮瘤；且可以仅发生于上皮成分，此时的组织学特点为上皮来源的乳腺癌；也可以仅发生于肌上皮成分，如肌上皮癌；还可以两种成分都出现恶性转化，即上皮-肌上皮癌。

图15.乳腺腺肌上皮瘤，可见上皮细胞和肌上皮细胞的增生，部分肿瘤上皮细胞致密、呈背靠背表现（左上），而部分肿瘤肌上皮成分位于致密胶原性间质中（右上）；还有些肿瘤肌上皮增生更为显著（左下）。（右下）免疫组化双染，可见AE1/AE3在上皮细胞的胞质阳性（胞质红色着色），p63在肌上皮细胞的胞核阳性着色（细胞核棕色着色），也显示了这一增生性病变中的双相型特点。

图16.乳腺恶性腺肌上皮瘤，即其中一种或两种成分出现恶性转化。（左）本例图中左侧为梭形细胞化生性癌，推测是来源于肌上皮或基底样前驱病变的恶性转化；图中右侧可见肿瘤坏死区；（右）本例图中可见杂乱的浸润性、犬牙交错样生长，间质有促纤维组织增生表现；浸润性成分既有上皮特征、又有肌上皮特征，因此判读为上皮-肌上皮癌。

对于涎腺来说，上皮-肌上皮癌为嗜酸性导管细胞和肌上皮细胞（一般为大量透明胞质）、排列呈特征性的双层导管形成表现；但也可有多种结构表现，如假乳头状生长、囊腔形成、肌上皮细胞过度生长。

涎腺上皮-肌上皮癌一般为低级别恶性肿瘤，其预后好；但在涎腺中还没有明确对应的良性腺肌上皮瘤；涎腺上皮-肌上皮癌有些可能是前述“发生于多形性腺瘤的癌”。大部分病例呈膨胀性、浸润性生长，且上皮细胞的细胞核显著增大（与正常导管细胞不同），所有细胞类型都有核分裂活性。需要注意的是，表现为单一结节的部分病例可能与多形性腺瘤难以鉴别。

分子特征

乳腺腺肌上皮瘤中，涉及PI3K/AKT信号通路的基因有活性突变，且有些还有HRAS突变。有人提出PIK3CA或AKT1活性突变是ER阳性腺肌上皮瘤的特征，而ER阴性腺肌上皮瘤中可见HRAS p.Q61热点区突变。其他类型的乳腺癌中，HRAS突变极为罕见，已有人提出这一驱动性突变是ER阴性腺肌上皮瘤和恶性腺肌上皮瘤所特有。

涎腺上皮-肌上皮癌的特点是HRAS突变，说明与ER阴性乳腺腺肌上皮瘤有相关性；RAS p.Q61R突变特异性抗体已用于这一遗传学改变的替代性标记，且辅助用于涎腺上皮-肌上皮癌、乳腺腺肌上皮瘤的诊断。

多形性腺癌及其他罕见类型肿瘤

乳腺多形性腺癌极为罕见，文献中仅有4例报道。其形态学特征类似涎腺相应肿瘤，即形态单一的瘤细胞、呈多种表现的浸润性生长，具体如实性、梁状、管状、筛状、条索状。间质为胶原性，且肿瘤细胞产生基底膜样物质。免疫组化瘤细胞一般表达CK7，且p63阳性，还可程度不等的表达BCL-2；并不表达ER、PR和HER2。

对于涎腺来说，部分多形性腺癌具有独特形态学表现，其瘤细胞有透明的细胞核，且结构上筛状和实性特征更显著并伴肾小球样结构，有作者将其称为涎腺筛状腺癌（cribriform adenocarcinoma of salivary gland，CASG）。经典型和这一特殊类型的涎腺多形性腺癌都常见涉及PRKD基因的改变。经典型多形性腺癌中，最常见PRKD1基因中的p.E710D热点区活性突变；而涉及PRKD1、PRKD2、PRKD3的基因重排则见于涎腺筛状腺癌。不过，这两种情况存在重叠，7%的经典型多形性腺癌具有基因融合，13%的涎腺筛状腺癌具有点突变。此外，还有一项大规模、多机构研究发现，富有经验的头颈病理医师在区分经典型多形性腺癌和涎腺筛状腺癌时也仅有一般至重度的观察者间一致性。

文献中仅有1例乳腺多形性腺癌通过二代测序进行了遗传学改变的分析，未报道有PRKD的改变，但可见KDR、ESR1、FGFR3、KEAP1、MAP3K1、MET、PDGFRA、SF3B1、SMO、TP53的改变。

与多形性腺癌一样，涎腺中还有很多其他明确的肿瘤类型，如Warthin瘤、基底细胞腺瘤/基底细胞腺癌，但在乳腺是极为罕见的。文献中仅有个别乳腺基底细胞腺瘤或基底细胞腺癌的报道，但并无乳腺Warthin瘤的相关报道。这类瘤种在乳腺和涎腺分布差异的原因还不清楚。

涎腺中还有些罕见肿瘤，如导管内癌。涎腺导管内癌表现为乳头状、筛状、实性生长，上皮细胞的增生局限于导管内，受累管腔周围有肌上皮细胞围绕；可能会同时有浸润性癌的成分。其上皮细胞可呈嗜双色性、大汗腺样、嗜酸性形态。虽然部分病例会类似涎腺导管癌，但仍视为不同病种。该肿瘤常见RET重排。伴浸润性成分的部分病例中，整个病变均可见相同的RET重排。除了罕见情况之外，涎腺导管内癌未见与涎腺癌相关的规律性。相反，乳腺导管原位癌很常见，一般通过筛查检出，且是浸润性乳腺癌中明确的前驱病变。

小结

有些类型的肿瘤既可以发生于乳腺、又可以发生于涎腺，且它们在形态学特征、蛋白表达方面会有重叠，并常有相同的分子机制。这些病种有时候需要相互鉴别，或者鉴别其他类型的乳腺癌，尤其是三阴型乳腺癌。因此，准确识别出其独特特征、并加做基因重排替代性免疫组化标记、或者直接检测已知的遗传学改变，都有助于明确诊断。这类肿瘤的准确分类，可能具有重要的预后和治疗意义。

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往期回顾：

病理腺中腺-乳腺涎腺样肿瘤（一）

病理腺中腺-乳腺涎腺样肿瘤（二）