分泌性癌

组织学及免疫组化特征

分泌性癌为罕见的、具有特征性形态学表现的特殊类型乳腺癌。这一浸润性癌结构上为管状、条索状及巢状，细胞胞质丰富、嗜酸性、有空泡，并伴显著嗜酸性的细胞外分泌物；肿瘤内常有大囊状区域及微囊性裂隙。

图5.乳腺分泌性癌。瘤细胞胞质丰富、嗜酸性，有空泡，微囊性裂隙间可见细胞外分泌物，并可见大囊性区域。

分泌性癌最初是报道于儿童，也就是所谓的幼年性癌；但该肿瘤实际可以发生于任何年龄。分泌性癌一般为三阴表型，但激素受体可以有低水平表达。该肿瘤还可表达SOX10、mammaglobin、GCDFP-15。涎腺分泌性癌的形态学及免疫组化特征与乳腺分泌性癌相似；涎腺分泌性癌中，MUC4有助于和其他形态学类似病变的鉴别。

乳腺分泌性癌为惰性肿瘤，远处转移的几率低，长期生存数据极好，但却是三阴表型。与此类似，涎腺分泌性癌为低级别恶性肿瘤，大部分病例的预后极好。

分子特征

乳腺和涎腺的分泌性癌都与t(12;15)有关，会导致ETV6::NTRK3融合。目前已有关于这一融合的诊断性检测：FISH检出ETV6重排，对于乳腺分泌性癌的诊断高度敏感且特异。最近已有针对TRKA、TRKB、TRKC共同表位（即pan-TRK）的免疫组化抗体，可以用作相应融合导致TRKC过表达的替代性标记。细胞核弥漫、强阳性（伴或不伴胞质着色）可以用于ETV6::TRKC融合蛋白的替代性标记，结合其他形态学特征可以支持分泌性癌的诊断。某些病例或特殊临床情况下，二代测序检测融合RNA转录本或DNA融合是有意义的。

图6.分泌性癌，免疫组化pan-TRK，细胞核着色可作为ETV6::NTRK3融合的替代性标记；也可见部分胞质着色，但特异性差。

免疫组化pan-TRK可用于具有NTRK融合癌种的筛查方案，确定有TRK融合，提示相应的肿瘤对TRK抑制剂敏感，这类靶向治疗方案在美国已经被FDA批准用于进展期或转移性肿瘤的情况下、而不必考虑肿瘤的原发部位及组织学类型。

黏液表皮样癌

组织学及免疫组化特征

对于乳腺癌来说，黏液表皮样癌为罕见类型，约占所有乳腺癌的0.2-0.3%。相反，涎腺恶性肿瘤中最常见组织学类型却是黏液表皮样癌。组织病理学上，黏液表皮样癌中也有诸多类型的细胞，且各自比例不一，具体如表皮样/鳞状细胞、中间型细胞、基底样细胞、黏液细胞。黏液细胞的胞质显著富于黏液，可以通过黏液卡红染色显示。黏液表皮样癌中并无真正的角化，其中的表皮样/鳞状细胞可能会和鳞状细胞化生性乳腺癌、低级别腺鳞癌混淆，但后两者中还有其他不同表现、且有真正的角化。

图7.乳腺黏液表皮样癌，形态学可见不同比例的各种类型细胞，具体如黏液细胞、中间型细胞、鳞状细胞；黏液染色可以显示黏液细胞胞质中的黏液，且借此与其他类型的分泌区分，后者腺样囊性癌中嗜碱性的细胞外基质。

黏液表皮样癌一般不表达ER、PR和HER2，基底样和中间型细胞表达高分子量CK（如CK5/6、CK14、CK17），中间型细胞、上皮样/鳞状细胞、黏液细胞则表达低分子量CK（如CK7）。表皮样/鳞状细胞、中间型细胞、基底样细胞都表达鳞状/基底样标记p63和p40。

图8.乳腺黏液表皮样癌，免疫组化p63，在中间型细胞和鳞状细胞为阳性表达。

涎腺黏液表皮样癌已有几种分级方案，具体涉及囊肿形成的比例、生长方式、细胞核多形性、核分裂计数、坏死、骨侵犯或神经侵犯等。这些分级方案以及乳腺癌中的Nottingham方案都有用于乳腺黏液表皮样癌的报道。相比非特殊类型的三阴型乳腺癌来说，乳腺黏液表皮样癌预后一般较好：此前发表的19例低级别乳腺黏液表皮样癌病例中，尚无患者死亡的报道；但16例高级别乳腺黏液表皮样癌病例中，有5例出现了远处转移并死于该病。这说明低级别的乳腺黏液表皮样癌可能为惰性临床经过，而高级别乳腺黏液表皮样癌可能生物学行为更具侵袭性。其实涎腺黏液表皮样癌根据级别不同，其生物学行为也有类似的分层。

分子特征

乳腺和涎腺的黏液表皮样癌都有t(11;19)(q21;p13)易位，形成CRTC1::MAML2融合，这在低级别黏液表皮样癌中几乎总是存在。可以通过MAML2的FISH检测、或针对融合RNA转录本的分子检测来证实有涉及这一位点的重排。这一融合基因一般不见于其他三阴型乳腺癌。

此外，黏液表皮样癌一般突变负荷低，并有少数其他改变，支持CRTC1::MAML2融合即足以导致该肿瘤发生的理论。针对这一融合基因，目前尚无特异性免疫组化替代指标。

腺泡细胞癌

。其实世界卫生组织乳腺肿瘤分类中，腺泡细胞癌的名字与涎腺相应瘤种是一样的，但如前所述，这两类肿瘤只是有些形态学特征相同、而分子特征是不同的。这方面与前述病种不同，因此值得特殊关注

组织学及免疫组化特征

乳腺腺泡细胞癌具有特殊形态学表现，结构上为小腺体和大小不一的实性细胞巢、呈杂乱浸润性增生；其中的上皮细胞为嗜酸性胞质，且有细腻或粗糙程度不等的嗜酸性胞质颗粒、显著嗜酸性的管腔内分泌物。超微结果检查表明，这些胞质内的颗粒是电子致密性的，其特征符合酶原颗粒。有些病例中会有更大、致密的嗜酸性颗粒，类似Paneth细胞。

图9.乳腺腺泡细胞癌，可见杂乱浸润的大量微腺体和实性生长方式；高倍镜下可见显著嗜酸性的胞质内致密颗粒，类似Paneth细胞；且细胞外也有嗜酸性分泌物。

乳腺腺泡细胞癌一般为三阴表型，且特征性的表达S100，程度不等的表达α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶、溶菌酶。

图10.乳腺腺泡细胞癌，免疫组化表达S100（左）和溶菌酶（右）。 

乳腺腺泡细胞癌的很多形态学及免疫组化特征与微腺性腺病、非典型微腺性腺病有重叠。相反，涎腺腺泡细胞癌的瘤细胞内有独特的嗜碱性至嗜双色性、小而质实的小球，这一结构PAS阳性且淀粉酶消化后的PAS仍有着色，类似正常涎腺腺泡内的酶原颗粒。这类特征性的嗜碱性瘤细胞混杂有异质性的肿瘤细胞，如立方状、颗粒状、空泡状、透明表现等；不同病例中可能并不一致。同时，Paneth细胞样形态的细胞并非涎腺腺泡细胞癌的特征。

图11.涎腺腺泡细胞癌，其瘤细胞为特征性的嗜碱性表现，胞质内有致密小颗粒。

涎腺腺泡细胞癌一般表达基底样标记，如SOX10；且表达DOG1，这是钙活化氯离子通道和腺泡分化的标记。

组织学为低级别的涎腺腺泡细胞癌一般视为惰性肿瘤，生长缓慢，但可能出现局部侵袭性，具体取决于是否累及相邻结构，或与可能出现的高级别转化有关。与此类似，如果纯粹为低级别的乳腺腺泡细胞癌一般为惰性，但部分病理伴有侵袭性、高级别的非特殊类型乳腺癌（如经典的三阴型乳腺癌）或化生性癌，这两种情况都有侵袭性临床行为，并有淋巴结转移和远处转移的可能。

分子特征

最近在涎腺腺泡细胞癌中发现有t(4;9)易位，这会导致NR4A3位点易位并导致其过表达，具体可以通过免疫组化检测出来，且FISH检测NR4A3重排要更为敏感和特异。涎腺腺泡细胞癌中也有其他易位的情况，如涉及NR4A2的易位。

与此相反，乳腺腺泡细胞癌的突变与非特殊类型的三阴型乳腺癌更为相似，如常见TP53突变、PIK3CA突变；且乳腺腺泡细胞癌有高水平的染色体不稳定和拷贝数变异，这些也可见于微腺性腺病。此外，乳腺腺泡细胞癌并无NR4A3的过表达，且一般不表达DOG1。

图12.涎腺腺泡细胞癌，免疫组化NR4A3细胞核过表达，这是由于t(4;9)重排所致；而乳腺腺泡细胞癌一般NR4A3免疫组化阴性。

总之，相关证据表明乳腺腺泡细胞癌在涎腺样肿瘤中较为特殊，其形态学、免疫组化、分子遗传学都与涎腺腺泡细胞癌有所不同，说明它们属于相互无关的病种。乳腺腺泡细胞癌和微腺性腺病之间的相似性，说明这类乳腺病种之间存在相关性，且形态学与遗传学均和涎腺腺泡细胞癌有所不同。

——未完待续——

往期回顾：

病理腺中腺-乳腺涎腺样肿瘤（一）