儿童甲状腺乳头状癌组织学亚型

甲状腺乳头状癌在儿童甲状腺癌中占比80-90%。大部分（约半数）儿童甲状腺乳头状癌为经典型，滤泡亚型占5-25%，弥漫硬化亚型约10%，高细胞亚型1-15%，实性型1-2%。

弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌一般发生于儿童、青少年和年轻人。超声上，该肿瘤特征性的表现为甲状腺弥漫增大、伴程度不等的会诊，弥漫散在微钙化，且有甲状腺的肿大。组织学上，一侧或双侧腺叶弥漫受累，因为整个腺体都有镜下的肿瘤侵犯，因此肿瘤确切大小常难以准确评估。

弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌的诊断，是根据下述特征：（1）乳头、实性、滤泡结构的混杂；（2）鳞状化生；（3）大量砂粒体钙化、并有通过淋巴管的播散；（4）散在至显著的淋巴细胞浸润；（5）硬化性间质。需要注意的是，上述特征无一是该肿瘤所特有，并且也没有哪一条是该亚型诊断所必需。弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌大部分都表现为腺外播散，且临床有大量明显的淋巴结转移。此外，约15%的患者在确诊时有远处转移。

尽管弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌相比经典型乳头状癌来说，病变持续和复发的风险更高，但其总体生存和病因特异性生存的结果还有争议：有研究提出弥漫硬化亚型相比经典型来说，癌中相关死亡风险增加；但也有研究称二者的死亡风险相似。一组针对Memorial Sloan Kettering癌症中心儿童患者的弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌的研究中，在单因素分析中这一组织学与无病生存率降低有关；如结合伴坏死的高级别甲状腺癌，则多因素分析中弥漫硬化亚型也是和无病生存率降低有关的。

滤泡亚型甲状腺乳头状癌可分为浸润性包裹型滤泡亚型、侵袭性滤泡亚型：前者组织学类似甲状腺滤泡癌，如伴血管和/或包膜穿透的包裹性肿瘤，但却有乳头状癌的细胞核特征；后者并无包膜，而是侵入腺体，且生物学行为更像经典型乳头状癌。有研究分析了42例儿童伴甲状腺乳头状癌细胞核特征的滤泡性肿瘤，其中NIFTP为6例、浸润性包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌25瘤、侵袭性滤泡亚型甲状腺乳头状癌11例，结果发现：侵袭性滤泡亚型甲状腺乳头状癌患者出现恶性细胞学表现、淋巴结转移、远处转移的几率都高于浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌；这些结果也和成人相关研究中的结果一致。尽管这些研究中侵袭性肿瘤患者远处转移的几率高于一般的成人患者，但这可能是这些肿瘤相比成人侵袭性滤泡亚型乳头状癌的基因易位几率更高所致。上述研究中，所有NIFTP病例都没有淋巴结转移或远处转移，也无复发。该研究及其他研究均表面，与成人的NIFTP一样，儿童NIFTP临床为惰性生物学行为。

高细胞亚型甲状腺乳头状癌是指肿瘤细胞胞质嗜酸性、且瘤细胞高度是宽度的3倍、高细胞成分占至少30%以上。对于成人来说，这一亚型腺外侵犯和远处转移的几率更高，且复发率和疾病特异性死亡率都高于经典型甲状腺乳头状癌。有研究评估了222例儿童滤泡细胞来源甲状腺癌中组织学表现对预后的影响，结果发现：32例高细胞亚型乳头状癌中，50%有淋巴结转移，无一出现远处转移；而相对应，弥漫硬化亚型中的远处转移几率是14%，经典型乳头状癌和滤泡亚型乳头状癌中的远处转移几率是7%。此外，该研究还发现，单因素分析中高细胞形态和无病生存率降低之间并无相关。尽管尚需更多研究来证实相关结果，但至少目前的结果表明，儿童患者的高细胞形态可能和更具侵袭性病程之间无关。

儿童高级别甲状腺癌中的低分化和去分化

按照世界卫生组织著作中的标准，甲状腺低分化癌是具有实性/梁状/岛状生长方式、无甲状腺乳头状癌细胞核特征、核分裂活性增加（即核分裂≥3个/2mm²，这一面积在很多显微镜等同于10HPF）或有坏死或细胞核扭曲（三者至少有其一）的浸润性肿瘤。

图1.一例具有DICER1热点突变和功能缺失型突变的低分化甲状腺癌，本例为10岁女孩，肿瘤呈浸润性，且有实性生长方式，核分裂计数8个/2mm²。

分化型高级别甲状腺癌包括了高级别甲状腺乳头状癌和高级别甲状腺滤泡癌。高级别甲状腺乳头状癌可有任何生长方式，仍有甲状腺乳头状癌的细胞核特征，且核分裂≥5个/2mm²、和/或肿瘤坏死。高级别滤泡癌呈微滤泡状结构，且核分裂≥5个/2mm²、和/或肿瘤坏死。

对于成人来说，低分化甲状腺癌中最常见的是RAS突变。2020年，有研究在6例儿童低分化甲状腺癌中发现5例（83%）具有DICER1体细胞性热点突变。此外，全外显子测序还在3例肿瘤检出了第二种DICER1的失活性改变，具体为1例种系突变、1例体细胞性突变、1例杂合性缺失。这些结果说明，儿童低分化甲状腺癌中以DICER1突变为主，且儿童低分化甲状腺癌可能是DICER1综合征的表现之一。尽管该研究中的DICER1突变肿瘤并无BRAF、RAS、RET/PTC、NTRK的改变，但有1例具有TP53突变，2例具有ATM突变；因此，成人低分化甲状腺癌中的晚期遗传学事件也可见于这些肿瘤。该研究结果非常重要，因为这表明儿童和成人的低分化甲状腺癌在分子特征方面是不同的。该研究中的肿瘤较大，为3.1cm至9.0cm不等，且半数具有腺外播散、切缘阳性、淋巴结转移。6例肿瘤中有5例具有肿瘤性坏死。5例有临床随访数据的病例中，3例表现为远处转移的复发且死于该病（确诊后2年内），2例健在而无疾病证据（随访3-4年）。该研究表明，尽管儿童低分化甲状腺癌的临床病程表现不一，但可能会致死。

此前提及对222例儿童滤泡上皮细胞来源甲状腺癌临床病理特征和预后的研究中，作者发现11例符合甲状腺低分化癌、27例符合分化型高级别甲状腺癌，后者中26例为高级别甲状腺乳头状癌；该研究中并无间变性癌。高级别甲状腺乳头状癌中，19例弥漫硬化亚型，7例经典型，8例滤泡亚型，1例实性亚型。值得注意的是，该组病例中17%可见高级别特征，即核分裂活性增强和/或坏死；且中位随访时间6.6年、79%的患者随访10年或以上的情况下，仅1例死于该病。该例患者有肿瘤坏死、核分裂为5个/2mm²，有血管侵犯，大体有腺外侵犯，且确诊时就伴淋巴结转移和远处转移。后续单变量分析中，存在肿瘤坏死与无病生存时间减少有关，而核分裂活性增强与无病生存时间无关。此外，伴坏死的高级别肿瘤相比上述其他所有特征来说，无病生存时间都要短。根据单变量分析中肿瘤坏死者、或组织学为弥漫硬化亚型者无病生存更差，作者结合其他研究得出结论：多变量分析中认为这两个组织学特点是和无病生存更差有关的。这一研究结果很有意义，因为这说明对于儿童甲状腺癌患者来说，核分裂活性可呢过和临床具有侵袭性病程之间无关。当然，尚需更多研究来评估儿童甲状腺肿瘤中核分裂活性增强的预后意义。

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往期回顾：

看人下菜碟-儿童的甲状腺结节及滤泡细胞来源甲状腺癌（一）

看人下菜碟-儿童的甲状腺结节及滤泡细胞来源甲状腺癌（二）