Castleman病1例

病史摘要

患者男性，43岁。入院前10年，患者无意间扪及右侧腹股沟包块，约“蚕豆”大小，无疼痛、压痛，局部皮肤无红肿、破溃，右下肢无感觉障碍及活动受限，患者未予重视。入院前1个月，患者感右侧腹股沟包块增大，为明确包块性质遂来我院。专科检查：右侧腹股沟可扪及大小约5x4cm的包块，包块质韧，表面无结节，活动度欠佳，边界欠清晰，局部皮肤发红，皮温不高，无明显压痛，无波动感。盆腔CT平扫+增强提示：右侧腹股沟区可见类圆形软组织密度影，边界较清，大小约4.2x3.6cm，邻近组织密度稍增高，增强后病灶呈明显均匀强化，盆腔内可见少许小结节状高密度影，余未见异常改变，考虑淋巴结炎？淋巴瘤？遂行右侧腹股沟病灶清除术，切开皮肤、皮下，探查见大小不等肿大淋巴结数枚，肿大淋巴结与周围组织粘连紧密。

病理检查

巨检：（右侧腹股沟）灰黄色结节一个，大小约4.5x4.5x4.3cm，表面包膜大部分可见，切面灰黄色，质软。镜检：镜下见增生的淋巴组织中散在分布的大淋巴滤泡，滤泡间有弥漫的浆细胞增生，滤泡间的血管垂直插入生发中心，套区膨胀，生发中心萎缩。免疫组化：CD5（+）、CD20（+）、CD21（+）、CD23（+）、CD43（+）、CD10（生发中心+）、CD38（+）、CD138（+）、CD3（+）、Mum-1（+）、Lambda（+）、Kappa（+）、Bcl-6（生发中心+）、Bcl-2（滤泡间+），阴性：CD30、ALK、HHV8，Ki-67阳性约20%，TB-DNA（-）。病理诊断：（右侧腹股沟）Castleman病。

讨论

Castleman病（Castleman Disease，CD）又被称为巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴样增生，是一种淋巴细胞增殖性疾病，发病率较低，临床起病隐匿，生物学进程介于良、恶性之间，于1954年被首次报道，并于1956年被详细定义并命名。CD可发生在任何年龄 段，青壮年多见，男女发病率基本一致 ，最常累及纵隔和颈部淋巴结。CD的病因及发病机制尚未明确,目前多认为是人类疱疹病毒8型(HHV-8)、卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)、自身免疫功能紊乱、副肿瘤综合征等引起的细胞因子风暴导致的系统性炎症反应。多种细胞因子如IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-2、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-10和趋化因子CXCL-13等均与CD有关，其中IL-6是最重要的驱动因素，抗IL-6治疗也是美国FDA唯一批准的特发性MCD（iMCD）的治疗方案。CD病因的研究很重要,明确其发病机制可指导临床靶向用药、减少联合用药,继而减轻患者经济负担,改善患者临床预后,从而提高患者生活质量和生存率。第五版WHO淋巴造血系统肿瘤分类收编了CD，并将其分为三种独立的疾病，分别是单中心性巨大淋巴结增生症、特发性多中心性巨大淋巴结增生症（英文简称iMCD，KSHV-/HHV8-）、KSHV/HHV8病毒相关多中心性巨大淋巴结增生症（KSHV-/HHV8+、KSHV+/HHV8+）。单中心性Castleman病通常表现为单一部位淋巴结的肿大，偶尔也会因为肿大的淋巴结压迫周围组织而出现相关的临床表现，而多中心性Castleman病除了全身多处淋巴结肿大以外，还可能出现贫血、乏力、发热、盗汗等全身性症状。这其中iMCD是一种危及生命的亚型 ,临床症状也相对较重,涉及全身炎症症状、多克隆淋巴增殖和多器官系统功能障碍等,这些全身表现通常由IL-6在内的细胞因子风暴所引起。iMCD目前病因尚不明确。有研究发现,iMCD不良预后可能与RABPE1、DARS2、DNAH11、MTCL1 及 NCOA4的改变相关，尤其是编码L261F的NCOA4基因突变,在iMCD的发病机制中可能扮演重要角色。TAFRO综合征可以理解为一种较为特殊的iMCD,其临床表现为血小板减少、水肿、发热、网织纤维化和器官肿大、淋巴结肿大及肾功能不全为特征的全身性炎症。

CD的实验室检查缺乏特异性，目前并未作为诊断的必备条件，淋巴结肿大是CD患者最突出的临床表现。一般推荐增强CT扫描以观察肿大淋巴结，也可进行PET-CT检查，CD患者淋巴结病灶的代谢值一般要比恶性肿瘤低。多中心型CD患者应进行骨髓检查，以便排除潜在的其他疾病(如血液系统恶性肿瘤)。CD的诊断依赖病理，一般推荐完整切除淋巴结来进行病理诊断，对于完整切除活检有难度的病例，也可采用穿刺标本进行诊断。组织学上根据血管、生发中心的透明变性和浆细胞增生情况分为透明血管型、浆细胞型和混合型。透明血管型:显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周围可见小淋巴细胞组成的宽阔覆盖区域。可见数根小血管穿入，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。还可见到两个或更多紧密相邻的萎缩生发中心被 一个小淋巴细胞组成的覆盖区域包围。退化的生发中心通常呈透明样化，其内的淋巴细胞减少，主要由大量残余的滤泡树突状细胞组成，会产生按同心形排列呈典型的“洋葱皮样”外观，无系统性症状，常呈自限性，发展为滤泡树突状细胞肉瘤的风险很小。浆细胞型:镜下可见增生性B细胞滤泡(生发中心)，通常也有一些退化的滤泡。滤泡间区的玻璃样血管改变没有或不明显，且可见弥漫的的浆细胞增生，滤泡中心常可见无定型的嗜酸性物质沉积，该型一般缺乏前述的“洋葱皮样”典型外观。混合型:兼具透明血管型和浆细胞型两者的组织学外观。 免疫组化：滤泡树突网表达CD21，浆细胞样树突细胞表达CD123、CD68、CD43。鉴别诊断：（1）反应性滤泡增生：Castleman病的生发中心是萎缩的，而反应性滤泡的生发中西一般增大，有极向、吞噬小体，一个滤泡没有2个或多个生发中心、血管垂直插入、套区洋葱皮样外观等特征，没有透明变性或明显浆细胞增生。（2）类风湿关节炎相关淋巴结病：虽然两者都表现为明显的滤泡增生和滤泡间浆细胞增生，并有透明嗜酸性物质沉积，但结合病史和血清类风湿因子阳性可鉴别两者。（3）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）:在AITL的早期，肿瘤性异型细胞主要在滤泡间区浸润，高内皮静脉与透明血管型中增生的血管类似，但AITL中异型的肿瘤细胞胞质透亮，表达CD10、PD-1，AITL中CD21显示扩张的滤泡网位于B细胞滤泡外，需注意的是AITL中可含有萎缩的生发中心，另外早期的AITL中滤泡间区浸润的免疫母细胞EBER阳性。（4）套细胞淋巴瘤：套细胞淋巴瘤中的淋巴细胞常有异型性、轻链限制性，表达CD5、CyclinD-1，无滤泡间血管增生的特征。（5）滤泡性淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤生发中心密集，滤泡间区减小，没有明显的套区增生，表达CD20、CD10、BCL-2和t（14；18）。

单中心性Castleman病预后呈良性，手术全切除是首选方法，治愈率可达90%左右，但无法全切除的病例仍是治疗上的挑战，目前临床上利用该病淋巴结高度血管化的特性，采取治疗性血管栓塞的方法联合放化疗。多中心性Castleman病异质性很大，尚无高效、标准的治疗方法，临床上需根据患者的疾病活动状态及具体分型进行分层治疗。部分多中心性Castleman病会出现症状“时轻时重”的波动，并非所有经过病理确诊的患者都需要积极干预，目前一般认为，若患者仅有多发淋巴结肿大，而没有明显的影响生活质量的临 床症状，则可以考虑等待、观察，而不急于进行积极的医疗干预。 对于症状明显，一般情况差，生活质量严重受损，或存在器官衰竭证据的多中心型CD患者，可考虑使用糖皮质激素控制炎症、化疗、免疫调节治疗、靶向治疗、抗病毒治疗等方案联合治疗。综述所述，CD 是一种尚未完全明确发病机制且尚无统一治疗标准的疾病,其临床表现的多样化及异质性，导致其在诊断方面非常困难，误诊率高，临床表现及体格检查往往难以诊断，影像检查对明确诊断的作用也很有限。在临床中 , 单中心性Castleman病预后较好，多中心性Castleman病具有临床表现多样性、缺乏特异性、预后差异较 大等特点，且预后相对较差。因此,术后应叮嘱患者坚持复查,警惕复发。

图片1 肿大的淋巴结

图片2 淋巴滤泡萎缩，滤泡间血管增生

图片3 滤泡间血管增生

图片4 小血管穿入生发中心

图片5 滤泡树突状细胞组成的“洋葱皮样”外观

图片6 CD38（+）免疫组化

图片7 MUM-1（+）免疫组化

图片8 CD20（+）免疫组化