上皮样纤维组织细胞瘤最初报道于1989年，当时推测为经典良性纤维组织细胞瘤（真皮纤维瘤）的上皮样亚型。不过，最新研究表明约90%的病例有ALK基因重排或蛋白过表达，这支持将其归为单独病种。软组织的骨化性纤维黏液性肿瘤是一种少见的软组织良性肿瘤，有低度复发风险、低度恶性潜能，其细胞来源还并不完全明确。本期编译文章介绍这两种肿瘤。

上皮样纤维组织细胞瘤

临床特征及病理生理学

上皮样纤维组织细胞瘤（epithelioid fibrous histiocytoma，EFH）是一种少见的真皮良性肿瘤。该肿瘤一般发生于年轻人至中年人，女性稍多。临床上，该肿瘤表现为单发的穹顶状结节，广基至息肉状均可；部位最常见于下肢，其次为上肢、头颈部和躯干。该肿瘤为肉色至红棕色，这是由于血供增加所致，也因此而导致临床鉴别诊断常考虑到血管瘤。

尽管该肿瘤的细胞谱系还没有共识，但有人提出伴纤维母细胞分化和组织细胞分化的真皮血管单位细胞（dermal vascular unit cells）是该肿瘤的来源。

组织病理学

上皮样纤维组织细胞瘤组织形态特征多样，但经典表现为真皮浅层境界清楚的增生，形成表皮伴领口状的外生性结节。该肿瘤罕见累及皮下组织。大部分病变为形态均一的卵圆形至六角形上皮样细胞构成，胞质丰富、嗜酸性；细胞核一般为圆形、空泡状，有小的嗜酸性核仁。常见双核，核分裂少。少见情况下有细胞形态混合的报道，如胞质淡染至透明、细胞核为多核等。最近还有主要为梭形表现的病例报道。在两项独立研究中，不同形态学表现（主要为上皮样、主要为梭形、混合型）的上皮样纤维组织细胞瘤并未发现细胞形态与融合配体之间有相关性。上皮样纤维组织细胞瘤的瘤细胞之间有纤细的胶原束分隔，且随着时间的增加，胶原会逐渐变得硬化。间质也可有显著血管成分，包括扩张的血管；散在炎症细胞浸润，尤其病变周边。

免疫组化

大部分上皮样纤维组织细胞瘤的诊断要点在于确定病变细胞弥漫阳性表达ALK，这对应ALK蛋白的过表达。尽管ALK的着色模式不一，但胞质颗粒状强阳性着色是该肿瘤的典型特征，有时伴细胞核的弱阳性。文献中还有一例ALK-ETV6融合而免疫组化确确实实为细胞核着色的报道。

其他特异性差的免疫组化标记有：半数以上病例表达FXIIIA、EMA；大部分病例会有CD68至少局灶的着色。

图4.上皮样纤维组织细胞瘤。（A）肿瘤位于真皮浅层，可见不完整的领口状表皮；（B）瘤细胞小而上皮样，细胞核空泡状，有小核仁；（C）该图示梭形表现更为显著的细胞，间质为纤维性；（D）免疫组化ALK（克隆号D5F3），瘤细胞呈弥漫阳性。

分子特征

约90%的上皮样纤维组织细胞瘤病例存在ALK基因重排。目前已确定了几种融合配体、涉及多种生物学过程。最常见的融合方式为ALK-SQSTM1，其次为ALK-VCL；其他少见融合配体还有DCTN1、ETV6、PPFIBP1、SPECC1L、PRKAR1A、CLTC等。上皮样纤维组织细胞瘤中的ALK-SQSTM1的融合与大部分非神经源性颗粒细胞瘤中的融合相同。SQSTM1基因编码的蛋白有助于细胞分化；VCL基因编码的蛋白则对细胞间黏附、细胞与周围基质黏附有重要意义。

文献中有过一例免疫组化ALK过表达、但未见ALK基因融合的上皮样纤维组织细胞瘤病例。该例中校准的ALK RNA测序数据与融合阳性病例的数据比例近似，表明并不能排除其ALK过表达是其他机制造成的。

鉴别诊断

主要应鉴别皮肤的上皮样肿瘤，其要点在于识别出相应病种的形态学线索及免疫组化特点。不表达黑素细胞标记（如S100、SOX10、Melan-A），可排除黑素细胞肿瘤（melanocytic neoplasms，如Spitz痣、黑色素瘤）。另一重要的鉴别诊断是上皮样肉瘤，因为这两种病变均发生于年轻人肢端、细胞形态有一定重叠，且均可表达EMA。不过，上皮样肉瘤一般倾向于侵及真皮深部和皮下组织，形态学有一定非典型特征及坏死。上皮样肉瘤免疫组化方面SMARCB1（INI1）细胞核表达缺失。

上皮样血管瘤样结节也可能会类似上皮样纤维组织细胞瘤，如表皮有领口状特征、扩张的血管结构、细胞形态为上皮样，但该肿瘤一般有显著血管特征，且免疫组化表达血管标记（如CD34、CD31、ERG）可做出证实。上皮样纤维组织细胞瘤和一般的真皮纤维瘤/良性纤维组织细胞瘤的鉴别一般相对容易，因为后者多为梭形及星型细胞构成，周围有显著的胶原陷入，表皮无领口状特征。此外，真皮纤维瘤与PKC基因的融合有关，并无ALK基因的融合或ALK蛋白的过表达。 

骨化性纤维黏液性肿瘤

临床特征及病理生理学

软组织的骨化性纤维黏液性肿瘤（ossifying fibromyxoid tumor，OFMT）是1989年首次命名和报道的，是一种少见的软组织良性肿瘤，有低度复发风险、低度恶性潜能。其细胞来源还并不完全明确，软骨来源、神经来源、肌上皮来源都有人提出过。

该肿瘤主要见于成人，但年轻者、低至9岁者均有过报道。男性多于女性。部位方面，该肿瘤好发于四肢的深部皮下组织，少见情况下发生于躯干或头颈部，有时与下方筋膜、肌肉或肌腱相连。

一般来说，该肿瘤临床行为惰性，主要表现为肿物所致症状。影像学常在肿瘤内查见散在、线性或壳状密度，符合成熟骨组织。手术切除是主要治疗方案，包括组织形态温和或非典型者均是如此。

组织病理学

大体上，该肿瘤一般境界清楚，周围有厚厚的纤维包膜。组织学方面，约80%的病例在纤维包膜或假包膜内、包膜下可见板层骨构成的不完整的壳；有时可见不规则的针状骨组织穿入细胞间的基质，罕见情况下可见骨髓成分。瘤细胞为小而均一、形态温和的细胞构成，胞质嗜酸性或空泡状，胞质分界不清，排列呈束状至巢状。细胞簇周围一般有纤维黏液基质。罕见情况下可见大量骨样基质。细胞核圆形，染色质空泡状，核仁小而不明显，一般居中。核分裂活性低，小于2个/50HPF。少见形态学特征还有：在真皮深部浸润周围的皮肤附属器，微囊性改变，软骨分化。

尽管该肿瘤一般生物学行为惰性，但局灶复发和远处转移的病例也有过报道。此前的报道表明，细胞核为高级别或细胞密度高、核分裂活性高（>2个/50HPF）者应视为恶性骨化性纤维黏液性肿瘤，无上述特征者可视为常规的骨化性纤维黏液性肿瘤。不过，需要注意的是，出现转移的罕见病例中其形态也是典型骨化性纤维黏液性肿瘤。

免疫组化

大部分病例均表达S100，但其强度和分布不一。其他常见阳性标记还有desmin、GFAP。需要注意的是，相比恶性病例来说，典型病例更常见S100和desmin阳性。少见情况下，还曾报道过EMA、CK、CD56、MUC4、EAAT4、NFP弱阳性着色。重要的是，约70%的病例会有INI-1表达缺失，但为不完全、镶嵌状；少见情况下会有SOX10的表达。

图5.骨化性纤维黏液性肿瘤。（A）肿瘤位于表现皮下组织，周围有一圈不完整的板层骨；（B）瘤细胞形态相对均一，为小的上皮样细胞，局灶胞质有透明表现，部分区域为纤维性间质；（C）偶见核分裂；免疫组化S100在该肿瘤多为比例不一的阳性（D）。

分子特征

相当一部分骨化性纤维黏液性肿瘤病例会有PHF1基因的重排，但这一结果更常见于典型病例。PHF1基因的最常见融合配体为EP400；也有MEAF6、EPC1、JAZF1融合的报道。还有两个基因重排主要见于不表达S100的病例中，即ZC3H7B-BCOR和MEAF6-PHF1。最近也有PHF1-TFE3融合、且免疫组化表达TFE3的病例报道。无PHF1基因重排肿瘤的临床行为相关数据有限，但可能更具侵袭性。

鉴别诊断

该肿瘤主要应鉴别肌上皮肿瘤，因为它们在组织形态和免疫组化方面有诸多重叠。二者均常见表现为上皮样细胞呈条索状、巢状的界清增生，都可有软骨黏液样背景，且均可表达S100。与骨化性纤维黏液性肿瘤相反，肌上皮肿瘤一般并无纤维性/骨性包膜，且可有显著的导管分化，S100为弥漫阳性。此外，肌上皮肿瘤常见的重排为EWSR1。

组织形态学鉴别还要考虑到良性及恶性的外周神经鞘肿瘤、尤其上皮样亚型，因为这些肿瘤均可弥漫阳性表达S100。这种情况下，周围查见良性骨组织构成的壳、不表达SOX10、局灶表达desmin，都更符合骨化性纤维黏液性肿瘤。组织形态学不典型者，分子检测有助于鉴别。

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