[导读] 编译整理：强子
肝细胞腺瘤亚型中的其他问题
未分类腺瘤
该亚型在肝细胞腺瘤中占比高达10%。根据定义，应为免疫组化或分子检测无法归为其他类型的腺瘤。形态学方面，并无任何统一的或独特的特点，但部分病例在肿瘤细胞可有脂肪蓄积或糖原蓄积。
图11. 本例为未分类的肝细胞腺瘤，形态学有轻度糖原蓄积。
新报道的亚型
最近有研究发现，未分类的肝细胞腺瘤还可进一步细分，如可能分出sonic hedgehog活化型腺瘤、精氨基琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthase）阳性腺瘤，这两种腺瘤都有较高的出血风险。这些新亚型尚未经独立验证，但相关数据较为吸引人，且随着我们对肝细胞腺瘤的了解增多，会确定出有临床意义的进一步分组、并将其从未分类组单独出来，是有一定道理的。
Sonic hedgehog信号通路活化的腺瘤约占所有肝细胞腺瘤的4%。该通路的活化是因INHBE和GLI1基因融合所致。这一融合基因在HNF1α失活型腺瘤或炎症性腺瘤中并未发现。目前尚无相关形态学的描述，但临床出现显著出血的几率最高。
精氨基琥珀酸合成酶阳性腺瘤的特征是精氨基琥珀酸合成酶和精氨基琥珀酸裂解酶表达增加，但这些蛋白的过表达并不局限于形态学或遗传学特殊的肿瘤，因此精氨基琥珀酸合成酶阳性腺瘤可能是继发性获得的表型。
其他亚型
雄激素性腺瘤发生于娱乐或医疗中应用大量雄激素的背景下。该类型肝细胞腺瘤的细胞学非典型要比其他类型肝细胞腺瘤更为显著，且常有胆汁淤积和小的假腺样结构。免疫组化方面，该组肝细胞腺瘤为HNF-1α失活、炎症性、或未分类的特征。大部分也会有β-catenin活化免疫表型。
图12. （左）雄激素相关肝细胞腺瘤，细胞核增大、深染；（右）雄激素相关肝细胞腺瘤中，显著的假腺样结构。
色素性肝细胞腺瘤是指腺瘤内存在大量的脂褐素沉积。这类腺瘤可能属于前述主要亚型中的任何一种，但似乎在HNF1α失活型肝细胞腺瘤中更为多见。该类腺瘤常伴细胞学非典型、β-catenin活化、恶性转化。背景肝脏也常见脂褐素颗粒沉积，且相关患者自噬通路或其他可能存在种系性改变而促进了脂褐素蓄积。
图13. 色素性肝细胞腺瘤，胞质内可见显著的脂褐素。
黏液型肝细胞腺瘤的特点，是肿瘤内存在存在大量黏液样物质分隔。这些黏液样物质阿辛兰染色呈淡蓝色，黏液卡红染色呈弱阳性，但并非真正腺性肿瘤中的黏液，而可能更类似间质性黏液。HE切片中，似乎肝窦内也有这些物质，但免疫组化CD34证实并非如此。
图14. 黏液型肝细胞腺瘤，大量细胞外黏液，分割整个肿瘤；这些黏液样物质疏松、絮状表现，瘤细胞明确为肝细胞，无腺体结构形成。
图15.黏液型肝细胞腺瘤，免疫组化CD34，证实肝窦内并无细胞外黏液物质。
黏液样肝细胞腺瘤可以单发或多发；该亚型肝细胞腺瘤恶性转化的风险高。该肿瘤组织学上极为特殊，但也极为罕见，因此将其按照现在的分类方案处理是否合适，还并不明确。目前为止，报道的这一类型肝细胞腺瘤免疫组化均不表达LFABP；尚未发表的研究表明该类型肝细胞腺瘤有部分存在HNF1α的（杂合性）突变，但并非所有病例都是如此。不过，其独特形态及恶性转化风险高，均提示将其归为典型的HNF1α失活型肝细胞腺瘤可能并非最佳选择。
图16. 黏液型肝细胞腺瘤，中央的一个结节已转化为肝细胞癌。
最早报道的病例中，有一例发生于Carney综合征的背景下，因此蛋白激酶A通路的活化可能是该亚型肝细胞腺瘤的标志，但目前的数据尚不足以了解该肿瘤形态独特、恶性转化风险高之下潜在的分子机制。
腺瘤分类方案扩展
有几种类型肝细胞腺瘤无法完美的归入目前的肝细胞腺瘤分类方案，具体如雄激素相关肝细胞腺瘤、色素性肝细胞腺瘤、黏液型肝细胞腺瘤。该组肝细胞腺瘤的恶性转化风险增高，因此具有重要临床意义。因为这些肝细胞腺瘤无法完美的归入目前的分类方案，因此有理由根据潜在危险因素、并结合遗传学通路的特征对分类方案进行修订，具体如表3。
表3. 肝细胞腺瘤分类扩展方案
备注：无明确危险因素的肝细胞腺瘤中，各亚型的具体发生率还不确定，因此属于大致估计；蛋白激酶A相关肝细胞腺瘤属于暂定，可能会随着更多数据的出现而改变。
这一扩展分类方案中，将β-catenin活化型肝细胞腺瘤和色素性肝细胞腺瘤视为腺瘤恶性转化通路中的继发性事件。重要的是，按照这一方案，雌激素相关肝细胞腺瘤中经典的形态学-基因型相关性还得到了极好的保留。黏液型肝细胞腺瘤则暂时列为蛋白激酶A活化相关类型。
该方案中，将β-catenin活化和大量色素视为继发性事件，已有几项证据支持这一观点。第一，肝细胞腺瘤病中（炎症性、或HNF1α失活型），可有1个或2个腺瘤表现为β-catenin活化或大量色素陈竹，而其他腺瘤并无该特征。这一结果说明这些改变是继发性事件。第二，目前还没有仅为、或主要为β-catenin活化型肝细胞腺瘤、色素性肝细胞腺瘤构成的腺瘤病报道；相反，仅为HNF1α失活型肝细胞腺瘤、炎症性肝细胞腺瘤、黏液性肝细胞腺瘤构成的肝细胞腺瘤病是有这样的报道的。
——全文完——
往期回顾：
形态与分子结合诊断的典范-肝细胞腺瘤（一）
形态与分子结合诊断的典范-肝细胞腺瘤（二）
形态与分子结合诊断的典范-肝细胞腺瘤（三）
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