众所周知，分子病理的进展非常迅速，很多已逐步整合到了我们的日常病理诊断工作中。肝细胞腺瘤就是一个很好的例子：目前对肝细胞腺瘤，主流的分类方案就是分子和形态结合，且这一分类具有重要临床意义，比如可用于恶性转化风险的判定。不过，实际工作中也有一些问题存在，如某些少见类型如何整合入这一分类方案。

美国病理专家Torbenson曾在《Surg Pathol Clin》杂志专门发表综述，对肝细胞腺瘤的分类及相关共识和争议进行了详尽介绍，为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

定义

文献中对于该组病变的名称多样，具体如肝腺瘤（liver adenoma）、肝细胞腺瘤（hepatocellular adenoma）及肝脏腺瘤（liver adenoma）等。不过，一般肝细胞腺瘤用的较多，因为其他名称从理论上说，也包括了胆管腺瘤等病种。

肝细胞腺瘤为表型成熟的肝细胞良性、克隆性增生。光镜下，细胞学及结构上无非典型或轻度非典型；分子层面，相比肝细胞癌而言，染色质稳定、突变数量少。肝细胞腺瘤病则是指存在十个或更多腺瘤的情况。肝细胞腺瘤发生于无肝硬化的肝脏中；大部分病例中，背景肝脏组织学表现正常，但也可有脂肪变性或脂肪性肝炎，且这些是炎症性肝细胞腺瘤的危险因素。

有研究描述了酒精相关硬化性肝脏中免疫组化血清淀粉样物A（serum amyloid A，SAA）阳性的结节，且某些研究提出将这类结节称之为肝脏腺瘤。尽管相关数据较为重要，但是根据目前结果将其称之为腺瘤还尚不成熟。将其称为腺瘤者，主要是想突出这些结节并非肝细胞癌，光镜下形态有些类似腺瘤，且部分病例免疫组化会表达SAA和/或C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。不过，其形态学一般并非典型的炎症性腺瘤。此外，一般的肝硬化结节和肝细胞癌都有部分病例会表达CRP及SAA，因此这些蛋白着色并不意味着将其归为腺瘤是合适的。换句话说，上述两类病变都有相同的细胞信号通路下调，这也并不意味着它们是相同的肿瘤。比如，纤维板层型肝癌可有肝脏脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein，LFABP）的表达降低或缺失，但并不能因此而将其归为HNF1α失活型肝细胞腺瘤。也没有信息表明这类SAA阳性病变为克隆性，因为肝硬化的大再生性结节（macroregenerative nodules）常为克隆性。

形态学类似硬化性肝脏中炎症性腺瘤的罕见病变相关解释也并不明确。比如，可因为酒精性肝病而先发生肝细胞腺瘤、后续发生肝硬化，也可肝细胞腺瘤发生于肝硬化之后。这类病变的生物学行为也并不明确。相反，肝细胞腺瘤的自然病史早已为人熟知：良性，恶性转化的风险较低，相关风险可通过临床、组织学及分子特征来预测。总之，目前的文献并不支持将上述病种和肝细胞腺瘤混为一谈，且目前很难说这一做法是否使得患者的利益最大化。

有鉴于上述问题，所以非常反对通过粗针穿刺活检对硬化性肝脏中的结节做出肝细胞腺瘤的诊断。对于切除标本来说，相关鉴别的意义更多的是学术性质、而并无临床意义，但将上述SAA阳性结节明确归为肝细胞腺瘤，则会影响我们对明确的肝细胞腺瘤这一临床病理病种的知识体系。未来可能会有改变，但，目前来说，最好不要将这类病变归为肝细胞腺瘤。

临床特征

总体而言，肝细胞腺瘤80%至90%发生于下列情形之一：（1）青年至中年、用过外源性雌激素的女性；（2）具有脂肪性肝病的青年至中年女性，其实脂肪性肝病这一危险因素最大可能也是通过外源性雌激素应用增加所致。年轻男性、年轻女性中大量雄激素的应用也是肝细胞腺瘤中一个明确的危险因素。肝细胞腺瘤的其他危险因素还有很多，如肝血流输入异常的相关病变（Abernathy综合征；即先天性肝外门体分流，译者注）、肝血流输出异常的相关病变（Budd-Chiari综合征）、遗传代谢性疾病（糖原储积性疾病、主要见于1型但并非绝对如此）、McCune-Albright综合征。

炎症性腺瘤病例中，血清CRP水平可升高，但实际来说血液检测在临床上无助于肝细胞腺瘤的诊断或处理。血清检测中，AFP水平正常，肝脏的酶正常或轻度非特异性升高。

临床处理

欧洲肝脏研究协会（European Association for Study of the Liver）及美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology）的相关指南并不建议对肝细胞腺瘤常规进行活检诊断，或通过活检进行组织学分型；仅建议在影像学不是肝细胞腺瘤典型表现时进行活检。这一临床处理方案，是根据大量文献报道磁共振诊断肝细胞腺瘤的敏感性和特异性极高而做出的；不过，临床实践中，病例特征和临床医师的经验之间并不总是相互匹配，因此日常工作中活检诊断肝细胞腺瘤的情况仍很常见。

一旦影像学或组织确诊了肝细胞腺瘤，大部分病例需根据性别、病变大小、生长情况等危险因素来进行评估，男性、肿瘤大于5cm、随访期间出现增大，则建议手术。如果可能的话，组织学危险因素也可用于指导治疗，具体如非典型细胞、β-catenin活化。

恶性转化

肝细胞腺瘤恶性转化罕见，但却是明确存在的。已行手术切除的肝细胞腺瘤中，恶性转化几率约5%，但该组病例是已经过高度筛选的。发生于肝细胞腺瘤的肝细胞癌形态学特征和发生于其他情况下的肝细胞癌是几乎相同的。

肝细胞腺瘤的恶性转化有两种基本情况。第一，在腺瘤内出现特殊结节，相比背景腺瘤来说细胞学级别较高，网状纤维染色缺失，增殖增加，或有其他恶性特征；第二，总体形态学表现均一的肝细胞腺瘤中出现灶性、但明确的网状纤维染色缺失，无明确恶性转化的亚结节。第一种情况可能更容易做出诊断。

肝细胞腺瘤恶性转化的危险因素还并不完全明确，因为腺瘤自然史的研究较为困难，且腺瘤和恶性转化的腺瘤都相对罕见。不过，目前已有少数几个重要、明确的肝细胞腺瘤恶性转化危险因素，具体有：大于5cm（但也有较小腺瘤恶变的罕见报道），β-catenin活化（某些突变的恶性风险要更高一些，详见后述），腺瘤中大量脂褐素（也称为色素性腺瘤，其潜在生物学意义还不清楚，但可能与自噬的调节紊乱有关），雄激素相关腺瘤（并不常见临床侵袭性，但这类肿瘤中很多具有提示为恶性的组织学非典型），黏液样形态，TERT启动子突变。

需要指出的是，肝细胞腺瘤恶性转化的上述危险因素中，β-catenin在分子层面已得到了证实。β-catenin活化主要见于雄激素相关腺瘤、炎症性腺瘤、未分类腺瘤，在HNF1α失活型腺瘤中显著少见。有趣的是，肝细胞腺瘤和肝细胞癌中，HNF1α失活和Wnt信号通路的活化基本是互斥的。这一现象的原因还不清楚，但却说明肿瘤发生机制可能是不同的。所有类型的肝细胞腺瘤中，都可以出现显著脂褐素沉积，且也是重要的恶性转化危险因素。相关分子机制目前还不清楚，但很多器官中自噬信号通路的调节异常与肿瘤发生有关，这也包括肝脏。

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参考文献

[1]Torbenson M. Hepatic Adenomas: Classification, Controversies, and Consensus. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):351-366.

doi:10.1016/j.path.2018.02.007