血液淋巴肿瘤WHO分类第5版：髓系和组织细胞/树突细胞肿瘤（5）

abin 华夏病理 2022-08-12 2063 评论

[导读] 译者：薛德彬

10.混合性谱系或谱系不明的急性白血病

鉴于其重叠的临床和免疫表型特征，谱系不明的急性白血病（ALAL）和混合表型急性白血病（MPAL）归入一个类别。最近的研究表明，它们也具有共同的分子致病机制。在这里，通过将定义遗传学异常的ALAL/MPAL与仅基于免疫表型的ALAL/MPAL分开，为分子分类奠定了框架（表12）。

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ALAL伴定义遗传学改变新增了两个新亚型。第一个亚型是MPAL伴ZNF384重排，通常具有B细胞/髓系免疫表型，大约见于50%的儿童B细胞/髓系MPAL，融合伙伴基因包括TCF3、EP300、TAF15和CREBBP。ZNF384重排的B/MPAL和B-ALL具有相似的转录谱，表明存在生物学连续性^[79]。另一个亚型是ALAL伴BCL11B重排，其具有更异质的免疫表型，发生在急性未分化白血病（AUL）和约20-30%的T/MPAL中。BCL11B重排也发生在AML伴微分化或未分化和约20-30%的ETP-ALL中^[59-61,80]。这些不同类型的急性白血病具有干细胞、髓系细胞和T淋巴细胞的特征，具有共同的BCL11B重排，这表明了它们是一个生物学连续体。其他基因组发现，如PHF6突变和PICALM::MLLT10融合也丰富了MPAL的内容，但还需要更多的研究。

通过免疫表型进行谱系的分配取决于每个抗原与被评估谱系之间的关联强度。作为一般原则，抗原的表达越接近最相似正常人群的表达强度和/或模式，就越可能反映出对该谱系的分配。例如，与髓过氧化物酶的均匀、弱表达相比，与早期髓系成熟相似的可变髓过氧化物酶表达强度和模式与髓系更密切相关。此外，来自同一谱系的多个抗原的协调表达模式，进一步提高了这些抗原对谱系分配的特异性，例如，CD19、CD22和CD10的联合表达与B谱系的相关性比每个抗原单独的相关性更强。鉴于这些原则，修订了在单个谱系不明显的情况下用于谱系分配的免疫表型标准（表13）。

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a 流式细胞术显示，CD19强度部分超过正常B细胞祖细胞的50%。 b流式细胞仪检测，CD19强度不超过正常B细胞祖细胞的50%。c如果T谱系不在考虑范围内，否则不能使用CD79a。d使用抗CD3ε链抗体。

通过细胞化学和/或流式细胞术免疫分型评估髓过氧化物酶的表达在交叉分化轻微的AML、T/MPAL和ETP-ALL中起着关键作用。不同的研究小组提出了急性白血病中髓过氧化物酶阳性表达的流式细胞术阈值，从3%到28%不等^[81-83]。以往用于细胞化学的髓过氧化物酶的3%阈值，通过流式细胞术测定，对于急性白血病的一般谱系分配具有高灵敏度但低特异性^[82,83]。髓过氧化物酶阳性的阈值大于10%似乎可以提高特异性^[81]，但尚未建立一致的临界值。

小结

• 混合或谱系不明的急性白血病分为两个家族：ALAL伴定义遗传学异常和免疫表型定义的ALAL。

• 随着额外数据的积累，新的遗传发现被列为ALAL下的亚型，其他定义的遗传改变也被列为亚型。

• 对MPAL的谱系分配标准进行了改进，以强调强度和模式的原则。

11.组织细胞/树突细胞肿瘤

这些肿瘤的分类放在髓系肿瘤之后，因为它们来源于共同的髓系祖细胞，形成单核细胞/组织细胞/树突细胞谱系（表14）。WHO-HAEM5的主要变化包括：（1）将克隆性浆细胞样树突细胞（pDC）疾病纳入这一类别；（2）将滤泡树突细胞肉瘤和纤维母细胞性网状细胞瘤转移到一个单独的类别；（3）增加的类型：Rosai-Dorfman病（RDD）和ALK阳性组织细胞增多症。事实上，由淋巴间质细胞引起的肿瘤，如滤泡树突细胞肉瘤和纤维母细胞性网状细胞瘤，现在被适当地归入新的一章“淋巴组织的间质起源性肿瘤”中，详见配套文章^[4]。

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11.1浆细胞样树突细胞肿瘤：识别与髓系肿瘤相关的克隆增殖，完善/更新母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的诊断标准

成熟浆细胞样树突细胞增生（MPDCP）伴髓系肿瘤反映了最近的数据，这些数据表明，它们代表在已定义的髓系肿瘤背景下识别的低级别形态PDC的克隆性增殖。克隆性MPDCP细胞积聚在骨髓增生性CMML患者的骨髓中，这些患者存在活化的RAS途径突变^[84]。AML患者可能具有克隆扩增的pDC（pDC-AML），其与CD34+原始细胞具有相同的突变情况，并且常伴有RUNX1突变^[85,86]。目前尚不清楚导致与MDS或MDS/MPN和AML相关的MPDCP的发病机制是否相同。诊断母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的框架基本保持不变，重点是免疫表型诊断标准（表15）。

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11.2树突细胞肿瘤和组织细胞肿瘤：新增Rosai-Dorfman病和ALK阳性组织细胞增多症

近年来，关于组织细胞及其肿瘤的分子遗传学已有很多研究。这些肿瘤，尤其是郎格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、Erdheim-Chester病、幼年性黄色肉芽肿、RDD和组织细胞肉瘤，通常表现出MAPK通路的基因突变，如BRAF、ARAF、MAP2K1、NRAS和KRAS，尽管频率高度可变，但表明多种组织细胞病和组织细胞肿瘤的遗传格局是统一的。ALK阳性组织细胞增多症进一步汇集于MAPK通路，MAPK通路是介导ALK激活的信号通路之一^[87,88]。关于基因改变的见解具有重要的治疗意义，因为有针对活化信号通路成分的高效治疗方法，如BRAF和MEK抑制剂^[88-92]。

对于RDD而言，独特的临床病理特征，即特征性S100阳性大组织细胞的聚集，表现出吞噬现象(emperipolesis)，再加上MAPK通路基因中提示肿瘤过程的功能获得性突变，为这种纳入分类提供了理论依据，并提供了靶向治疗的机会^[92-95]。

ALK阳性组织细胞增多症表现出广泛的临床病理学谱，由ALK基因易位（最常见的是KIF5B::ALK）的存在和对ALK抑制剂治疗的显著反应而统一，在最近的研究中得到了更好的表征^[88,96]。通常发生在婴儿中的多系统形式，累及肝脏、脾脏和/或骨髓，病程较长，但通常缓慢消退，自发或通过化疗。其他多系统和单系统病例发生在任何年龄组，分别累及两个或多个器官或一个单独器官，最常见的是中枢/外周神经系统和皮肤；通过系统和/或手术治疗，该疾病的预后良好^[88,97]。ALK阳性组织细胞增生症中的组织细胞可呈现各种不同的外观，包括大卵圆形细胞、泡沫细胞和梭形细胞，一些具有多核（包括Touton巨细胞）或吞噬现象。也就是说，形态学不具备完全的诊断特异性，并且与幼年性黄色肉芽肿和罕见RDD的形态学广泛重叠。因此，建议对不确定是否符合已定义实体的组织细胞增殖进行ALK免疫染色，以筛选可能的ALK阳性组织细胞增生症。

在大多数情况下，将树突细胞/巨噬细胞肿瘤分为郎格罕细胞组织细胞增生症/肉瘤、中间性树突细胞肿瘤、交指树突细胞肉瘤或组织细胞肉瘤是很简单的。尽管如此，仍有少数情况显示重叠或混合特征，无法进行精确分类^[98,99]。

在组织细胞性肿瘤中，有一部分病例与之前的淋巴瘤/白血病、最常见的滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和T或B淋巴细胞白血病相关或继发^[100]。由于这些组织细胞肿瘤通常表现出与相关淋巴瘤/白血病相同的克隆标记物和/或特征性遗传变化，因此提出了一种“转分化”机制来解释这种现象^[99-101]。此外，组织细胞肿瘤和相关淋巴瘤/白血病往往表现出除每种成分之外的其他遗传改变，这表明共同的淋巴祖细胞克隆发生分化或转分化^[100-103]。组织细胞瘤有时也伴发骨髓增生性肿瘤^[104]，与CD34+髓系祖细胞^[105]和CH^[106]具有共同的突变。

小结

• 鉴于密切的细胞起源，将组织细胞/树突细胞肿瘤重新分组，并在分类方案中放在髓系肿瘤之后。

• 成熟的浆细胞样树突细胞（pDC）增殖被重新定义，重点是最近的数据显示与潜在的髓系肿瘤具有共同的克隆性。这个框架必将在未来版本中发展。

• 对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的诊断标准进行了改进。

• ALK阳性组织细胞增多症是一种新的疾病。

12.遗传性肿瘤综合征伴髓系肿瘤易感性

Fanconi贫血是一种异质性疾病，由BRCA-Fanconi DNA修复途径中的种系变异引起(≥21个基因），导致染色体断裂，并对用于诊断的交联剂超敏。临床特征包括先天性异常、骨髓衰竭和癌症易感性^[107]。WHO-HAEM5根据原始细胞百分比、血细胞减少和染色体异常区分了5个血液学类别^[108]。粒细胞生成障碍和巨核细胞生成障碍是疾病进展的组织学指标^[109]。异体造血干细胞移植是有效的。

RAS病包括一组异质性、复杂的多系统疾病，伴有RAS丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路相关基因的变异。RAS病中的髓系肿瘤涉及MAPK过度激活，导致髓系细胞增殖^[110]。对疑似RAS病的患者，髓系肿瘤进行NF1、NRA、KRAS、PTPN11和CBL的基因组分析非常重要，有助于诊断大多数病例的JMML^[111,112]。诊断标准包括：与RAS通路相关的基因的致病性变异，和/或提示RAS病的典型表型^[113]。