骨原发肿瘤诊断策略概述（六）

强子华夏病理 2019-07-16 2268 评论

[导读] 编译整理：强子

骨原发肿瘤诊断策略概述（一）

五. 富于破骨细胞的骨原发肿瘤

富于破骨细胞的病变具体需考虑动脉瘤样骨囊肿、软骨母细胞瘤、腭部及手足处小骨的巨细胞肉芽肿、甲状旁腺功能亢进所致的棕色瘤、纤维结构不良、Paget样骨病、遗传性病变中腭部富于破骨细胞的病变等，后者如巨颌症（cherubism）、Noonan’s综合征、神经纤维瘤病等。需要说明的是，对于富于破骨细胞的病变，均应首先进行血钙、血磷水平测定，以排除甲状旁腺功能亢进、以及其他代谢性疾病的可能，必要时甚至可能需要进行分子遗传学检测。对于多发性富于破骨细胞的肿瘤来说，最近有报道称伴H3F3A（H3.3）G34W突变的多发性巨细胞肿瘤可与副神经节瘤及其他肿瘤合并存在，部分病变也可能与线性皮脂腺痣合并存在。

1.骨巨细胞瘤

骨巨细胞瘤（giant cell tumour of bone）是一种具有局部侵袭性、但很少出现转移的肿瘤，主要发生于长骨的末端，极特殊的情况下可以出现于不成熟的骨。患者年龄大多为20-40岁，好发部位为股骨远端、胫骨近端，其次为桡骨远端及骶骨。

该肿瘤常采取的治疗方案为刮除并骨水泥填充；不过如出现复发或累及关节，则可能需广泛切除并植骨治疗。核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的抑制剂地诺单抗（denosumab）目前已获准用于无法手术部位骨巨细胞瘤的治疗，如骨盆处、骶骨、颅底等处。这一药物阻断破骨巨细胞的形成、使得肿瘤性细胞成熟并有骨形成，因此需要警惕相关组织学改变可能会被误判为骨肉瘤。

组织学上，骨巨细胞瘤中可见显著的较大破骨细胞，其中的细胞核可高达100个；并散在单核细胞，并且这些细胞才是肿瘤性成分。瘤细胞表达高水平RANKL，这使得破骨样巨细胞富集、作为非肿瘤性反应性成分存在。核分裂数量可较多，但存在非典型核分裂的时候要考虑到肉瘤可能。95%以上的骨巨细胞瘤具有H3F3A基因的p.G34点突变，这一突变仅见于单核细胞成分，也证实了这些成分才是骨巨细胞瘤中真正的肿瘤成分。H3F3A基因的p.G34点突变中，大部分为p.G34W突变，另外少部分为p.G34L突变。用于检测这一突变的抗体仅检测前者，且敏感性和特异性均较高，可用于证实诊断。不过，约2%的骨肉瘤也会具有H3F3A基因的p.G34点突变，因此不能仅凭这一点来诊断骨巨细胞瘤；这种情况下，形态学、影像学、临床病史等均可提供重要帮助。

骨原发肿瘤诊断策略概述（六）

图15. 骨巨细胞瘤，肿瘤性的单核细胞形态学为卵圆形，胞质中等量，嗜酸性，偶见显著核仁。破骨细胞样巨细胞在病变内均匀分布。单核的肿瘤细胞无细胞学异型性，散在核分裂，但无非典型核分裂，有助于和富于破骨细胞的骨肉瘤鉴别。免疫组化H3.3 G34W在单核细胞中表现为细胞核阳性，证实存在相应突变；破骨细胞样巨细胞中无着色，一方面证实其反应性、非肿瘤性成分的性质，另一方面也可以作为阴性内对照。

骨巨细胞瘤诊断中，最重要应和富于破骨细胞的骨肉瘤鉴别。此时组织学评估才是金标准。富于破骨细胞的骨肉瘤、恶性骨巨细胞瘤中的单核细胞成分都可以出现显著异型性，且常伴非典型核分裂，这些特点不会出现于骨巨细胞瘤。罕见情况下，去分化软骨肉瘤也会出现富于破骨细胞的成分。如前文所述，检出IDH1/2突变可以诊断软骨肉瘤，但无此突变的情况下则对诊断没什么帮助。

2.原发性动脉瘤样骨囊肿

动脉瘤样骨囊肿是一种发生于髓内的溶骨性肿瘤，可发生于任何部位的骨。患者年龄分布较广，但一般多见于30岁以下。遗传学上，70%的病例具有特征性的USP6融合基因。由于该基因融合的对象比较宽泛，因此临床最好应用荧光原位杂交来进行检测。当然，这一分子异常也见于结节性筋膜炎。

组织学上该肿瘤表现为实性、囊性区域比例不一的混合而成。充满血液的腔隙周围是纤维间隔，且常含有类似骨样组织的裂隙（osteoid seams），有时表现为蓝色、因此称之为“蓝骨”。

骨原发肿瘤诊断策略概述（六）

图16. 动脉瘤样骨囊肿，其中单核梭形细胞为肿瘤性成分，图中可见伴特征性蓝骨（*所示）的骨化生；插图为FISH检测USP6融合基因，可见断裂信号，证实有USP6基因的重排。

继发性动脉瘤样骨囊肿则是多种骨原发肿瘤中常见的反应性改变，但最常见于良性病变；这种情况下并无原发性动脉瘤样骨囊肿中特征性的USP6融合基因。继发性动脉瘤样骨囊肿可解释良性肿瘤出现的迅速、影像学上表现令人担心的扩张表现。

3.非骨化性纤维瘤

非骨化性纤维瘤（non-ossifying fibroma）又称干骺端纤维缺损（metaphyseal fibrous defect），是一种发生于长管状骨干骺端的纤维组织细胞性病变，一般发生于骨骼未发育成熟个体，影像学上具有特征性表现。好发部位有股骨远端、近端以及胫骨远端。组织学上为形态温和的梭形细胞、巨噬细胞呈轮辐状排列。由于这一病变经常出现自发性退缩，因此有人认为可能是一种反应性病变而非肿瘤性病变。

骨原发肿瘤诊断策略概述（六）

图17. 非骨化性纤维瘤。病变位于干骺端，镜下为单型性梭形细胞呈轮辐状排列，并伴有大量泡沫样组织细胞，散在破骨细胞样巨细胞。

4.颜面部骨骼中富于巨细胞的病变

颜面部骨骼可发生很多富于巨细胞的病变，其中部分与伴遗传学异常的特异性病变有关，如神经纤维瘤病（NF1基因异常所致）、巨颌症（SH3BP2基因异常所致）、Noonan’s综合征（多为PTPN11基因异常所致，但也有KRAS、BRAF、HRAS及其他基因异常所致者）。中央型及外周型修复性巨细胞性肉芽肿可通过影像学上是与骨有延续、还是仅发生于软组织而鉴别。如中央型巨细胞性肉芽肿出现复发或出现侵袭性行为，则应考虑患者是否具有前述遗传性病变之一。发生于上述遗传性病变者，其形态学表现可能与非骨化性纤维瘤相似。此外，骨巨细胞瘤（是指有前述H3.3 G34W突变者）尚未见发生于颌骨的报道。

点击下载英文文献

参考文献

Flanagan AM.A diagnostic approach to bone tumours[J].Pathology,2017,49(7):675-687.

DOI:10.1016/j.pathol.2017.08.003