[导读] 编译整理：强子
宫颈、阴道及外阴肿瘤
这些章节可能是确定新病种、重新定义相关病种数量最多的部分，包括了我们对这一领域诸多肿瘤的新进展。下生殖道来说，上皮性肿瘤仍是最重要的部分，但所有的下生殖道间质性肿瘤都在相应章节讨论，因为它们的病理机制和诊断标准方面有共同点和重叠。
过去十年的研究发现，下生殖道的鳞状细胞癌和腺癌按照HPV相关和HPV无关两种情况区分时，具有重要临床差异。因此世界卫生组织建议对（宫颈、阴道、外阴）鳞状细胞病变和（宫颈）腺上皮病变采用HPV状态为主的分类方案。不过，发病率和组织形态谱系方面还是存在某些部位特异性差异。实际上，几乎所有的宫颈鳞状前驱病变、浸润性鳞癌都是HPV相关的；HPV无关的宫颈鳞状上皮前驱病变并不明确。不过，有一小部分宫颈腺癌和相当一部分外阴的鳞状上皮前驱病变及浸润性癌为HPV无关的。平坦型低级别鳞状上皮内病变常见于宫颈，罕见于外阴。
高级别鳞状上皮内病变区分出宫颈上皮内瘤变2级和3级还是必要的，因为在年轻患者和预后相关：尽管世界卫生组织在鳞状上皮前驱病变组织学诊断中鼓励应用二级分类的Bethesda命名方案，但对高级别上皮内病变进一步区分为宫颈上皮内瘤变2级和3级的意义在年轻人是得到认可的，因为年轻患者的CIN2出现退缩的几率高，且美国阴道镜和宫颈病理学会的新版共识风险基础上治疗指南中建议这样做。世界卫生组织也强调，避免过度应用p16来诊断高级别上皮内病变，而是建议通过p16免疫组化阴性时来将无法确定的病变从高级别上皮内病变降级至低级别上皮内病变。
组织学可靠区分大部分HPV相关和HPV无关的宫颈腺癌：组织形态学特征和免疫组化表现可区分HPV无关的宫颈腺癌和HPV相关的宫颈腺癌。假复层、位于表层的核分裂、p16大片状阳性着色，可以可靠区分HPV相关的浸润性腺癌、原位腺癌和HPV无关的亚型。胃型腺癌是最常见的HPV无关腺癌，其特点为细胞胞质透明或淡染的嗜酸性，细胞边界清晰。常有TP53突变，部分病例HER2/neu阳性，这一点可能有临床治疗意义。
图2.（A）HPV相关的腺癌，表现为黏液缺失、并有显著的“表层核分裂”、凋亡小体。（B）胃型腺癌，可见空泡状粉染黏液，细胞分界清晰，非典型程度轻度至中度。
对于宫颈的HPV相关浸润性腺癌建议进行模式为主的分类：HPV相关的浸润性性腺癌可以根据浸润模式（存在破坏性浸润、融合性生长、脉管间隙浸润）可靠的分为预后相关的分组，且这一分类方案得到了世界卫生组织的认可。
表4.宫颈HPV相关浸润性性腺癌的模式分类方案
图3.宫颈HPV相关浸润性腺癌的模式分类。（A）模式A，肿瘤边界光滑，无促纤维结缔组织增生或侵袭性生长；（B）模式B，有小灶侵袭性腺体，可存在于肿瘤内、或位于肿瘤的前缘，有融合性生长。本例在肿瘤前缘还有炎症反应，但仅罕见破坏性浸润病灶（C）。（D）模式C中，浸润性腺癌可见破坏性间质侵犯，常伴融合性生长。模式B和模式C也可有局灶脉管浸润。
HPV无关的外阴鳞状上皮病变分为TP53突变和TP53无关组织学类型：与宫颈不同，外阴鳞状上皮前驱病变和浸润性鳞状细胞癌中有相当多的一部分是HPV无关的，且不同研究间的发生率变化较大。HPV相关的外阴上皮内瘤变在组织学上类似宫颈和阴道的对应病变，但存在外阴相关的罕见形态学变化。HPV无关的病变包括了已得到充分认识的“分化型外阴上皮内瘤变”以及新兴的病变谱系，后者可广义的归为“伴成熟异常的外阴前驱病变”，且包括了至少两个肿瘤性转化的通路。分化型外阴上皮内瘤变中较常见的模式为TP53突变、p16阴性；其他模式则TP53为野生型，且与其他基因的体细胞性突变有关（尤其NOTCH1和PIK3CA），具体如分化型外生性外阴上皮内瘤变、伴分化改变的外阴棘皮病。
图4.外阴HPV无关的鳞状上皮内瘤变。（A）分化型外阴上皮内瘤变，可见上皮脚融合、伴显著基底层非典型。（B）TP53免疫组化为突变型“过表达”。（C）非TP53突变的分化型外阴上皮内病变，可见伴突然角化的分化改变。TP53免疫组化呈野生型着色，仅散在基底细胞表现为程度不等的着色（插图所示）。高倍镜下可见基底层轻度非典型，角质细胞胞质显著嗜酸性。
不再用的名词：宫颈浆液性癌不再应用，因为这类病变可能是子宫或卵巢的点状转移（drop metastases）、或者HPV相关的宫颈腺癌伴浆液癌样细胞特征及结构特征。
——未完待续——
往期回顾：
女性生殖道肿瘤WHO知识点更新-干货版（一）
女性生殖道肿瘤WHO知识点更新-干货版（二）
女性生殖道肿瘤WHO知识点更新-干货版（三）
女性生殖道肿瘤WHO知识点更新-干货版（四）
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