【前言】

由神经鞘的各种成分（如Schwann细胞、神经束膜细胞、成纤维细胞）引起或显示神经鞘不同成分分化的恶性肿瘤统称为恶性外周神经鞘瘤（Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor，MPNST）。由于MPNST再现了各种神经鞘细胞的形态，它们的形态学范围从类似神经纤维瘤的肿瘤到类似于成人型纤维肉瘤。少数来自神经或神经纤维瘤的肿瘤表现出异常的分化。例如，血管肉瘤可能发生于神经或已存在的神经纤维瘤基础上。虽然少数的原始神经外胚层肿瘤可发生于周围神经，但其归类为尤文氏肉瘤。由于缺乏标准化的诊断标准，MPNST的诊断在过去一直是软组织肿瘤中最困难和难以捉摸的病变之一。即使是现在，也没有特定的生物标记可用来确定诊断。尽管人们普遍认为，肉瘤如果起源于周围神经或神经纤维瘤，通常可以被认为是MPNST，但对于发生在这些部位之外的肿瘤，其诊断标准却不太一致。因此，正如文献报道的那样，这种肉瘤的发病率随诊断标准的严格程度而有所不同。如果符合以下三个条件之一，则可以认为是MPNST：（1）肿瘤起源于周围神经，无异常或异源分化；（2）起源于已存在的良性神经鞘瘤，通常为神经纤维瘤；或（3）肿瘤呈现一系列在上述情况下出现的肿瘤组织学特征，被认为是典型的恶性Schwann细胞肿瘤。这些特性包括（1）致密和稀疏神经束呈大理石样（marble-like）交替模式（2）梭形细胞细胞核不规则或弯曲,或（3）在免疫组织化学或电子显微镜显示Schwann细胞分化的情况下呈纤维肉瘤样表现的肿瘤。此外，Schwann细胞瘤中还存在一些特异性较低但较为常见的特征，包括核呈栅栏状、旋涡状结构、特殊的血管周围增生性改变，偶尔也存在异源性成分（如软骨、骨、骨骼肌）。显然，这些标准只允许列入那些有相当好的分化或尚未掩盖其起源部位的MPNST。尽管如此，该方法提供了可接受程度的诊断重现性，并消除了过去梭形细胞肿瘤被诊断为MPNST这个大杂烩。

【临床特征】

（1）MPNST约占所有软组织肉瘤的5%～10%，约1/4～1/2病例发生在神经纤维瘤病1（NF1）的背景下。虽然NF1组发生MPNST的终生风险约为10%，但有症状的丛状神经纤维瘤患者发生MPNST的风险接近30%。NF1患者通常经过较长的潜伏期（10～20年）后发展为肉瘤，在一些病例中MPNST是多部位的。

（2）大多数MPNST发生在20～50岁的患者（中位年龄35岁）。儿童MPNST可有但并不常见。具有NF1的患者通常出现的年龄稍早，肿瘤比那些散发性的更大。

（3）具有NF1患者以男性为主，在散发性MPNST病例中，性别比例大致相等。

（4）与其他肉瘤一样，这些病变表现为肿大的肿块，通常在诊断前几个月就发现了。

（5）疼痛可有或无，但在NF1患者中更常见。事实上，在这种情况下，疼痛或先前存在的肿块突然增大应立即进行活检，以排除神经纤维瘤恶性转化的可能性。

（6）由主要神经引起的MPNST通常会导致一系列显著的感觉和运动症状，包括放射性疼痛、感觉异常和减弱。这些症状很少在发现肿块之前出现。

（7）大多数MPNST与主要神经干有关，包括坐骨神经、臂神经丛和骶神经丛。因此，最常见的解剖部位包括上肢和下肢的近端部位和躯干。相对较少出现在头颈部，这与神经鞘瘤的分布形成鲜明对比。

【大体特点】

（1）典型的MPNST表现为大神经纺锤状或偏心团块（图1）。神经近端和远端到主肿块的增厚通常表明肿瘤沿着神经外膜和神经束膜扩散。

图1.恶性外周神经鞘瘤起源于坐骨神经，呈大纺锤状肿块。肿瘤切面明显出血、坏死。

（2）在NF1患者中，MPNST可能发生于先前存在的神经纤维瘤（图2）。

图2：长期神经纤维瘤病患者手臂发生MPNST。

（3）无论临床表现如何，MPNST的大体外观与其他软组织肉瘤基本相似。肿瘤通常很大，平均直径超过5厘米，肉质，不透明，表面灰白，可伴有继发出血和坏死。这种外观与典型神经纤维瘤的白色黏液状外观形成对比。

【镜下特点】

（1）MPNST细胞形状可以是梭形或甚圆形，可类似于成人型纤维肉瘤或梭形细胞型滑膜肉瘤，但与之又有不同之处。

（2）与成人型纤维肉瘤中对称梭形细胞不同，它们有不规则的轮廓。从侧面看，细胞核是圆形、锥形、波浪形、弯曲形或逗点样，而从正面看，它们是不对称的卵圆形。核分裂象易见。部分MPNST可见明显多形性大细胞或多核巨细胞，类似于多形性未分化肉瘤。

（3）经典型病例的细胞概括了正常施旺细胞的特征。

（4）细胞质淡染，嗜伊红或双色性。

（5）致密的条束状细胞与细胞稀疏的黏液样区交替。

（6）肿瘤有时可呈漩涡状，类似于触觉小体。

（7）肿瘤细胞核也可呈栅栏状排列，常为局灶表现。

（8）肿瘤可有异源性成分，如横纹肌母细胞、软骨、腺体、鳞状上皮或神经内分泌成分等。

MPNST的亚型有上皮样MPNST、伴有腺样分化的MPNST、伴有横纹肌母细胞分化的MPNST、色素性MPNST、起自于神经鞘瘤、节细胞神经瘤、节细胞神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤的MPNST。MPNST的亚型的形态学和免疫表型参考相关书籍和文献。

图3：MPNST的典型形态，细胞密集区与细胞稀疏区交替，形成大理石花纹外观。

图4：MPNST的典型形态，细胞密集区与细胞稀疏区交替，形成大理石花纹外观。

图5：MPNST仅由密集的细胞束组成，类似于纤维肉瘤。

图6：MPNST的细胞形态。

图7：MPNST的细胞形态。

图7：MPNST黏液样区域可见随机分布的施旺细胞。

图8：MPNST分化良好区域的细胞具有施旺细胞的不规则、弯曲形状特征。

图9：MPNST分化程度较低区域的细胞与施旺细胞的相似性较低。

图10：MPNST部分区域由圆形细胞组成。

图11：MPNST部分区域由短梭形细胞组成。

图12：细胞卷曲排列的低级别MPNST。

图13：螺旋状或漩涡状排列的MPNST。

图14：细胞核呈栅栏状的MPNST是少见特征。神经鞘瘤和一些平滑肌肉瘤也可能出现这种情况。

图15：细胞核呈栅栏状的MPNST是少见特征。神经鞘瘤和一些平滑肌肉瘤也可能出现这种情况。

图16：玻璃样变的索状结构是MPNST罕见但独特的特征。

图17：玻璃样变的结节是MPNST的罕见但独特的特征。

【免疫表型】

（1）免疫组织化学（IHC）在MPNST诊断中的应用价值有限，通常最好用于排除潜在的形态学类似的肿瘤，包括富于细胞性神经鞘瘤、滑膜肉瘤、梭形细胞/促结缔组织增生性黑色素瘤、孤立性纤维性肿瘤、梭形细胞横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤和双表型鼻窦肉瘤，所有这些都具有诊断性免疫表型和/或分子遗传改变。相反，MPNST中的IHC发现往往是相对非特异性的。

（2）S-100蛋白是良性和恶性周围神经鞘肿瘤中神经鞘分化的经典和最广泛使用的抗原。然而，与对该抗原一致且强阳性的神经鞘瘤和神经纤维瘤不同，只有50%至60%的MPNST阳性表达，并且通常为散在或局灶表达，甚至阴性表达。罕见的MPNST，通常是由丛状神经纤维瘤引起的低级别肿瘤，显示出该标志物的更广泛表达，并且将此类肿瘤与富于细胞性神经鞘瘤和梭形细胞/促结缔组织增生性黑色素瘤区分开来可能相当困难。S-100蛋白表达对MPNST没有特异性，在滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤等中可阳性表达。

（3）可程度不等的表达SOX10。部分病例表达SOX10，不表达S-100，反之亦然。我们在疑似MPNST的病例中常规使用这两种抗体。与S-100蛋白一样，SOX10在富于细胞性神经鞘瘤和梭形细胞/促结缔组织增生性黑色素瘤中的表达通常是弥漫强阳性表达。SOX10在孤立性纤维性肿瘤、平滑肌肉瘤或梭形细胞横纹肌肉瘤中未见表达。

（4）TLE1是一种目前被认为对滑膜肉瘤诊断缺乏特异性的标志物，可能在高达40%的MPNST中呈阳性，包括NF1相关肿瘤。但与滑膜肉瘤相比，滑膜肉瘤中TLE1的表达往往是弥漫性的，而MPNST中的TLE1表达通常在程度上更为多变，这种斑片状染色模式有时可能提示为MPNST。

（5）据报道，HMGA2在MPNST中的表达比在滑膜肉瘤中更常见，并且可能具有一定的价值，尽管该标记物尚未广泛使用。

（6）MPNST常表达P53，而神经纤维瘤通常阴性。

（7）神经纤维蛋白和H3K27me3代表了最近发现的两种可能更有前景的MPNST标记物。神经纤维蛋白是NF1基因的蛋白质产物，在88%的NF1相关和43%的散发性MPNST和恶性蝾螈瘤中已证实其表达缺失。神经纤维蛋白表达的缺失有助于MPNST与富于细胞性神经鞘瘤的鉴别诊断，后者显示保留表达，但对MPNST和梭形细胞/促结缔组织增生性黑色素瘤的鉴别无效，后者经常携带NF1突变，高达70%的病例中神经纤维蛋白呈阴性。

（8）EED或SUZ12基因的功能缺失突变通常出现在MPNST中，导致40%至60%的NF1相关MPNST和更高百分比的辐射相关MPNSTs中H3K27me3表达缺失。H3K27me3在神经纤维瘤和上皮样MPNST中保留表达。然而，这一发现对MPNST不是特异性的，H3K27me3表达的完全丧失发生在超过35%的黑色素瘤中，包括促结缔组织增生亚型，在MPNST对该肿瘤的鉴别诊断中显然没有价值。

（9）Ki67表达升高与MPNST的存活率降低有关。TP53的核表达存在于约80%的MPNST中，与疾病特异性生存率低有关，并且缺乏S-100蛋白表达与即使在肿瘤被完全切除的患者中转移风险增加五倍有关。最近，异常的ATRX蛋白表达与NF1相关的MPNST的不良结果有关。

【参考文献】

[1]第五版软组织与骨肿瘤WHO分类.2020.

[2]Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors 7^th.2020.