小标本、大风险-部分乳腺病变粗针穿刺活检诊断要点（一）

小标本、大风险-部分乳腺病变粗针穿刺活检诊断要点（二）

小标本、大风险-部分乳腺病变粗针穿刺活检诊断要点（四）

小标本、大风险-部分乳腺病变粗针穿刺活检诊断要点（五）

小标本、大风险-部分乳腺病变粗针穿刺活检诊断要点（六）

乳头状病变

乳腺乳头状病变约占粗针穿刺活检标本的1-4%，具体包括一组自良性、至恶性的不同病变。微创及切除标本中，这类病变的诊断都有一定难度。此外，以往名称众多、标准各异，更是使得这一类问题进一步复杂化。粗针穿刺活检中，最常见的乳头状病变有导管内乳头状瘤、非典型乳头状瘤（非典型导管增生、低级别导管原位癌位于乳头状瘤内）、囊内/包裹型或实性乳头状癌、伴乳头状生长的导管原位癌。临床表现、影像学所见对于该组病变的鉴别也很有帮助，病变部位对于下一步治疗方案的选择也有影响。

导管内乳头状瘤

导管内乳头状瘤是一种良性、界清的导管内增生性病变。根据部位可进一步分为中央型、外周型。中央型乳头状瘤更多见表现为可触及肿物、或乳头溢液；外周型出现症状的可能性小，但也可表现为可触及肿物。乳腺钼靶检查可能不易检出小的乳头状瘤；病变较大时可表现为圆形或卵圆形肿物，境界清楚。高达25%的实性乳头状瘤会伴有钙化。超声检查，乳头状瘤可表现为界清的实性结节，或扩张导管内的附壁结节。MRI检查中也可能不易检出小的乳头状瘤，或表现为扩张导管内的不透光区域或肿物。尽管超声检查优于其他影像学检查，但影像学并不能可靠鉴别良性、恶性乳头状病变。

中央型乳头状瘤常为单发，而外周型乳头状瘤一般为多发。曾有多位研究者用乳头状瘤病来形容镜下可见的多发外周型乳头状瘤。多发性乳头状瘤女性一般比单发者年轻，且同时具有或后续发生癌的风险增加。无非典型的中央型乳头状瘤发生浸润性癌的相对风险为2，而外周型乳头状瘤者这一相对风险为3。

组织学上，乳头状瘤有两层细胞，即导管上皮、肌上皮，并有纤维脉管轴心。多种增生性病变均可累及乳头状瘤，如大汗腺型改变、普通型导管增生、腺病、柱状细胞改变等。乳头状瘤中可出现不同程度的非典型，不同病理医师间对这类病变的诊断标准把握不同，因此乳头状瘤中普通型增生、非典型增生、导管原位癌的鉴别可能很困难。

图1. 导管内乳头状瘤低倍观。具有显著的纤维血管轴心，衬覆良性上皮，有肌上皮层。

曾有人提出根据异型增生细胞的范围来鉴别乳头状瘤中非典型导管增生、低级别导管原位癌，如乳头状瘤中异型增生细胞的范围小于3mm，则诊断为非典型导管增生；如范围大于3mm则诊断为导管原位癌。世界卫生组织也推荐这一方案，以提高诊断的一致性。但也有专家将乳头状瘤中有3处以下非典型增生时诊断为非典型乳头状瘤，非典型增生有3处以上、但不足乳头状瘤的90%时诊断为发生于乳头状瘤的癌。乳头状瘤中的非典型增生结构及细胞学特征完全符合导管原位癌时，也有专家直接诊断为伴导管原位癌的乳头状瘤，而不管其具体范围如何。当然，如果有高级别异型性，则不管范围如何，直接诊断为癌。

原位乳头状癌

目前，原位乳头状癌包括了多种囊性及实性的组织学病变，具体如包裹型乳头状癌、实性乳头状癌、乳头状导管原位癌。包裹型乳头状癌也称囊内乳头状癌，形态学上为实性肿物、周围有囊性腔隙及纤维性包裹。以往将包裹型乳头状癌视为原位病变，但免疫组化检测证实部分病例周边并无肌上皮细胞。因此包裹型乳头状癌部分可能是呈膨胀性生长的低级别癌，或者属于原位癌向浸润性癌进展谱系中的病变。 

实性乳头状癌目前也视为导管原位癌的亚型之一，肿瘤呈多发结节，每一个结节都是内部充满低至中级别增生瘤细胞的导管。细胞呈实性生长，中间有纤维血管网，并无明显乳头状结构。与包裹型乳头状癌一样，大部分实性乳头状癌周边并无肌上皮，因此将其视为原位肿瘤可能并不合适。

图2. （左）实性乳头状癌，肿瘤性上皮形成数个致密的结节。这种膨胀性表现的结节状、加之并无明显乳头状结构，很容易考虑到浸润性癌的可能；（右）实性乳头状癌高倍观，可见纤细的血管轴心，瘤细胞呈假菊型团样结构。

图3. 实性乳头状癌免疫组化calponin阴性。尽管目前仍将实性乳头状癌视为原位肿瘤，但免疫组化肌上皮标记阴性，表明这类细胞巢部分、或全部缺乏肌上皮。 

乳头状导管原位癌也是一种多灶性肿瘤性病变，常伴其他亚型（如筛状、微乳头状、实性）导管原位癌。乳头状导管原位癌一般为被覆一至两层柱状上皮、有一定程度复层表现且有纤细血管轴心的乳头状结构。与发生于乳头状瘤的导管原位癌不同的是，乳头状导管原位癌并无前驱乳头状瘤证据；重要的是，乳头状导管原位癌周边有肌上皮存在，这一点在小标本鉴别包裹型乳头状癌、实性乳头状癌时很有帮助。

图4. （左）乳头状导管原位癌，镜下为有纤细乳头状轴心、衬覆一至两层立方上皮的结构，细胞呈不同程度的复层改变；（右）乳头状导管原位癌免疫组化p63，证实病灶周围有肌上皮存在。 

乳腺乳头状病变的鉴别诊断及免疫组化

乳腺乳头状病变鉴别诊断常需免疫组化检测。肌上皮标记可显示导管增生性病变周围、以及乳头状结构周边是否有肌上皮。高分子量CK（如CK5/6、34βE12）联合ER可有助于确定是否有非典型：非典型增生及导管原位癌中CK染色缺失，或仅局灶着色；但弥漫强阳性着色则提示为良性病变。正常乳腺组织中，小叶及导管中ER为局灶阳性，而非典型导管增生、低级别导管原位癌中ER一般为弥漫强阳性。实性乳头状癌、乳头状导管原位癌一般为低至中等级别的细胞核，因此ER弥漫阳性而CK5/6阴性。

图5. 低级别乳头状导管原位癌，免疫组化ER呈弥漫强阳性。

乳腺乳头状病变的预后及治疗

粗针穿刺活检中诊断为良性乳头状瘤、后续切除活检检出更具进展性病变的比例为0-28%。如有非典型，则该比例明显增加至30-67%。患者年龄及病灶大小也与后续切除标本中病变更为严重有相关性。对于粗针穿刺活检标本中呈“良性表现”乳头状病变患者进行随访，这一点仍有争议。有研究建议对所有乳头状病变均应切除，也有人建议影像学随访即可。本文原作者表示，应根据具体病例、综合考虑前述各种因素、并考虑取材所用设备而异。已有报道提出，较大的穿刺活检针、乳腺微创旋切等可以显著降低非典型乳头状病变、恶性乳头状病变诊断不足的风险。

参考文献

Rosa M, Agosto-Arroyo E.Core needle biopsy of benign, borderline and in-situ problematic lesions of the breast: Diagnosis, differential diagnosis and immunohistochemistry[J].Annals of diagnostic pathology,2019,43:151407.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2019.151407