常学常新-转移性乳腺癌诊断中的免疫组化（三）

强子华夏病理 1小时前 2 评论

乳腺来源转移癌临床诊断中的难点及陷阱

具有浸润性乳腺癌病史的患者中，确定其转移性肿瘤为乳腺癌时，具体取决于原发肿瘤的类型。如果原发癌时管腔型，则CK7、GATA3、ER阳性一般可以证实为乳腺来源。如果原发癌为三阴表型、或转移灶中相关标记表达缺失，则需更多免疫组化标记来证实为乳腺来源，如CKpan、ER、GATA3、TRPS1。此外，相关标记物之间的交叉反应也为转移性乳腺癌和其他部位来源癌的鉴别增加了更多困难，尤其原发部位未明的情况下。

1. 乳腺癌与女性生殖道癌的鉴别

对于乳腺病理来说，最具挑战性的任务之一就是鉴别女性患者乳腺来源的转移癌和妇科来源的转移癌，尤其高级别浆液性癌。这两种癌在组织形态学和免疫组化特征方面都有所重叠：二者均可表现为高级别肿瘤、伴乳头状结构及微乳头状结构，二者均可阳性表达ER和PR。众所周知，常用妇科标志物PAX8在乳腺癌中可能呈阳性表达，而乳腺标志物GATA3在妇科恶性肿瘤中也可能出现表达。此外，乳腺癌与高级别浆液性癌可同时或序贯发生，尤其在携带遗传性基因突变的患者中更为常见。此时准确鉴别后续发现的肿瘤是第二原发癌还是转移灶，对临床诊疗至关重要。本文原作者表示，多克隆的TRPS1抗体（克隆号PA5-84874）可表达于少数（<15%）苗勒源性的癌，后续其他研究中也有类似报道。因此在鉴别乳腺和妇科来源肿瘤时，还需加入其他妇科肿瘤相关标记。

通过对TCGA数据的全面挖掘，SOX17脱颖而出成为一个极具前景的候选标志物，其对妇科肿瘤的特异性优于PAX8。SOX17高表达于妇科恶性肿瘤，但不表达于PAX8阳性的肾脏肿瘤和甲状腺肿瘤。近期有三项大规模研究证实：对于卵巢非黏液癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌的检测来说，SOX17的敏感性堪比PAX8，但特异性高于PAX8。值得注意的是，所有（>800）检测的乳腺癌病例中，SOX17均为阴性。这些结果表明，免疫组化检测中加入SOX17有助于乳腺恶性肿瘤和妇科恶性肿瘤的鉴别。

2. 乳腺癌与尿路上皮癌的鉴别

从形态学的角度来说，膀胱的腺癌可非常类似乳腺浸润性导管癌，且浆细胞样的尿路上皮癌和浸润性小叶癌的鉴别可能非常困难。GATA3在这两个部位肿瘤都是高度敏感的标记。虽然大部分管腔型乳腺癌为ER阳性，但尿路上皮癌中偶见ER阳性。此外，对于三阴型乳腺癌转移灶来说，无论是形态学、还是ER和GATA3的表达，都无鉴别诊断价值。这种情况下，免疫组化检测可加入TRPS1，因为有报道称这一标记在正常尿路上皮是不表达的，在尿路上皮癌仅为罕见表达。比如有研究称TRPS1癌尿路上皮癌中的阳性率仅为2%（2/115）；与此类似，有报道称TRPS1在非浸润性尿路上皮癌中的阳性率仅为0.2%（1/452），在浸润性尿路上皮癌中的阳性率为2.9%（18/631）密切大部分病例仅为低水平阳性。

3. 乳腺癌与涎腺、皮肤附属器癌的鉴别

临床实践中，肿瘤表达多项乳腺标记物一般可以可靠的与大部分其他部位来源的肿瘤区分开。不过，乳腺癌和皮肤附属器癌、涎腺癌的鉴别可能会有一定难度，因为相互之间存在形态学及免疫组化特征的冲动。包括TRPS1和GATA3在内的目前所用相关标记，在上述所有病种都有表达。比如有研究发现GATA3与TRPS1联合阳性的表达模式几乎仅见于乳腺及涎腺来源的肿瘤；与此类似，本文原作者也发现不管是发生于乳腺、还是发生于涎腺，腺样囊性癌、分泌性癌、腺泡细胞癌中TRPS1和GATA3的表达是差不多的。

此前，本文原作者观察到发生于大汗腺的皮肤原发附属器癌一般表达GATA3、但不表达TRPS1，而发生于小汗腺的相应肿瘤则为相反的情况，即表达TRPS1而不表达GATA3。还有研究在200例非黑色素的皮肤肿瘤中进行了TRPS1表达的分析，结果发现几乎所有的鳞状细胞癌、大部分良性和恶性皮肤附属区肿瘤（大汗腺癌除外）、所有的内分泌性产黏液的癌（endocrine mucin-producing sweat gland carcinomas，EMPSGC）都表达TRPS1。此外，包括EMPSGC和乳腺外Paget病在内的很多皮肤肿瘤都有报道称同时表达GATA3和TRPS1。这些研究结果总体表明当前缺乏高特异性诊断标志物来区分乳腺癌、涎腺癌及皮肤附属器癌。因此，详细的病史采集和原发肿瘤的精确定位仍是实现准确诊断的关键依据。

4. 乳腺癌与其他癌的鉴别

病理医师还要注意，有小部分乳腺癌（尤其三阴型乳腺癌、伴基底样表型的乳腺癌）可能会表达一般见于其他器官的相应标志物，如TTF1、CDX2。与此类似，肺和胃肠道的原发腺癌偶见低水平表达GATA3。这种免疫表型重叠的情况可能会造成原发和转移性病变鉴别时的诊断困难。

已有多项大型研究表明，PA5-84874和MSVA-512R克隆号的TRPS1在肺腺癌（0-3%）、胃肠道腺癌（0-1%）中不表达或罕见表达。因此需要总体结合临床病史及影像学、并加做一组器官特异性标记（如TRPS1、GATA3、CDX2、TTF1）来可靠、准确的确定腺癌来源。当然，此处指的是来源于乳腺、肺、胃肠道的腺癌。不过，GATA3和TRPS1还可表达于部分肺的鳞状细胞癌：这种情况下二者的阳性几率分别为25%、9.5%；食管的鳞状细胞癌也可能会有上述标记的阳性。因此如果遇到TRPS1和GATA3阳性的鳞状细胞癌，将其判定为乳腺来源时一定要仔细、慎重。

另一诊断困难在于高级别神经内分泌癌原发部位的判定，包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，因为目前所用的器官特异性标记在这类肿瘤一般均为阴性。乳腺的神经内分泌瘤一般表达ER、GATA3和TRPS1，有助于和其他部位神经内分泌肿瘤的鉴别。不过，乳腺的神经内分泌癌一般不表达这三项标记，因此对于乳腺小细胞癌和大细胞神经内分泌癌来说，目前还没有可靠的器官特异性标记。这种情况下必须结合患者病史及原发肿瘤的部位，才能准确鉴别出转移性神经内分泌癌。

全文完

往期回顾

常学常新-转移性乳腺癌诊断中的免疫组化（一）

常学常新-转移性乳腺癌诊断中的免疫组化（二）