ER+/HER2+和三阴型浸润性乳腺癌共有的标记物

1.TRPS1

TRPS1是锌指转录因子中GATA家族7个成员之一，在软骨、骨、毛囊的发生中具有重要作用。最初发现TRPS1基因与一组名为“毛发-鼻-指（趾）骨综合征（trichorhinophalangeal syndromes）”的常染色体遗传性疾病相关，该综合征以颅面部和骨骼畸形为主要特征。最近研究发现，TRPS1调节正常乳腺上皮细胞的生长和分化，且与ER信号通路有关，有助于乳腺癌的发生。该指标也是首个通过全面分析TCGA数据库鉴定出的器官特异性肿瘤标志物。

相关研究均表明，TRPS1的mRNA在乳腺的正常组织及肿瘤中表达最高，且TRPS1相比GATA3的一个显著优势，在于其高表达不仅见于管腔型（ER+）和HER2+乳腺癌，也见于基底型/三阴型乳腺癌。因此其临床意义还在于解决了乳腺病理中的一个长期难题-转移性三阴型乳腺癌确诊困难，因为50%以上的三阴型乳腺癌中，经典乳腺标志物（如GATA3、GCDFP-15、mammaglobin）并无表达。

有研究进一步比较了TRPS1、GATA3和SOX10在三阴型乳腺癌中的表达，结果发现对于原发和转移性三阴型乳腺癌的检出来说，TRPS1优于后两者，具体包括非特殊类型浸润性乳腺癌、浸润性小叶癌、化生性乳腺癌。就特殊类型乳腺癌来说，TRPS1和GATA3在分泌性癌均为阳性，但在腺泡细胞癌和神经内分泌癌均为阴性。浸润性大汗腺癌是三阴型乳腺癌中唯一一个GATA3高表达、但TRPS1低表达或阴性的肿瘤类型。

后续针对TRPS1多克隆抗体和新开发单克隆抗体的研究结论与前述一致：除了某些肉瘤（如软骨肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤）、涎腺和皮肤附属器肿瘤、部分鳞状细胞癌及女性生殖道肿瘤外，TRPS1特异性表达于所有分子亚型的乳腺癌；相反，在胃肠道、肺、胰腺的腺癌以及前列腺和膀胱肿瘤、间皮瘤等则为阴性或仅罕见弱阳性。

随着相关研究的增多、抗体开发的增多，虽然基本证实TRPS1对于包括三阴型在内乳腺癌具有较高敏感性，但也的确有报道称该指标可表达于其他类型的肿瘤，具体如前列腺癌、膀胱癌、血管肉瘤以及肺、胃肠道、女性生殖道的肿瘤。这具体涉及的原因很多，比如的确有些类型的肿瘤从基因水平存在TRPS1的表达，详见图2。其实见于多种类型肿瘤表达的标志物还有很多，如PAX8高表达于妇科、肾脏、甲状腺肿瘤，GATA3高表达于乳腺癌（三阴型除外）、膀胱肿瘤。其他影响免疫组化结果判读的相关原因还有：所用抗体的特异性，相关“高表达”和“低表达”的定义及区别（也就是说没有简单的绝对阳性、阴性），实际工作中的检测方案

图2.TCGA数据库分析，发现包括基底样/三阴型乳腺癌在内，所有类型乳腺癌（BRCA）均高表达的唯一指标就是TRPS1；共计30种肿瘤中，还可见在部分卵巢癌（OV）和子宫内膜癌（UCEC）、肉瘤（SARC）中有低表达。与此对应，GATA3高表达于乳腺癌（但基底样/三阴型除外）和膀胱癌（BLCA），低表达于部分嗜铬细胞瘤和副节瘤（PCPG）、乳头状肾细胞癌（KCPA）。

图3.不同克隆号和不同检测方案中，TRPS1在卵巢浆液性癌的着色情况实例：（A）浆液性肿瘤细胞（蓝圈）、间质细胞（绿圈）、红细胞（红圈）均有着色；（B）浆液性肿瘤细胞（蓝圈）、间质细胞（绿圈）、红细胞（红圈）均无着色。所用抗体克隆号及检测方案请移步原文。

图4.不同克隆号的TRPS1即用型抗体免疫组化实例：（A）图示正常乳腺导管强阳性，肌上皮细胞和间质细胞中等至强阳性；（B）图示仅乳腺管腔上皮中等程度阳性；（C）图示Paget病强阳性，背景正常鳞状细胞和真皮的间质细胞中等阳性；（D）图示Paget病强阳性，但背景正常鳞状上皮和真皮间质细胞阴性。所用抗体克隆号请移步原文。

图5.乳腺转移性肝细胞癌活检标本。第一种TRPS1抗体在转移癌的细胞为中等程度阳性（A），但第二种TRPS1抗体则基本为阴性（B）；第一种抗体（C）和第二种抗体（D）在正常乳腺导管均有着色。所用抗体克隆号请移步原文。

图6.图示滤泡树突细胞肉瘤，第一种抗体（A）为中等/弥漫阳性，但第二种TRPS1抗体（B）基本为阴性；图示胃肠道转移癌，第一种抗体（C）为中等/弥漫阳性，但第二种抗体（D）基本为阴性。所用抗体克隆号请移步原文。

图7.某克隆号的TRPS免疫组化实例：（A）三阴型乳腺癌，结果为弥漫强阳性，但间质细胞也有中等程度阳性，（正常乳腺导管的肌上皮细胞也有着色，未示）；（B）三阴型乳腺癌，结果为弥漫强阳性，间质细胞无着色；（C）本例为乳腺肉瘤，TRPS1中等程度阳性；（D）本例为乳腺肉瘤，TRPS1阴性。所用抗体克隆号请移步原文。

图8.两例三阴型乳腺癌中TRPS1与GATA3的免疫组化结果比较。左侧为第一例，右侧为第二例：（A、C）TRPS1在癌细胞为弥漫、强阳性，在正常管腔细胞为中度或弱阳性；（B、D）GATA3在癌细胞为弱至中等阳性，在正常管腔细胞为中至强阳性。

2.MGP

MGP也是近期通过TCGA数据库系统挖掘发现的新型乳腺标志物，该蛋白在所有亚型乳腺癌中均有表达。有研究在多种类型乳腺癌中比较了MGP、TRPS1、GATA3的表达，发现HER2阳性乳腺癌和三阴型乳腺癌中MGP与TRPS1的阳性表达近似；如果MGP、GATA3、TRPS1联合应用，则93%的乳腺癌会至少表达两种标记；且该研究还证实，MGP与TRPS1对于化生性癌、非特殊类型浸润性癌、乳腺涎腺性肿瘤的敏感性高。

就有限的相关报道来说，MGP还可在其他非乳腺癌的情况下出血轻到中度表达，具体如正常肝细胞、肾小管、约1/3的肝细胞癌，罕见表达于肾脏、卵巢、肺、膀胱的肿瘤。与mammaglobin、GCDFP -15一样，MGP为胞质着色，因此也限制了其临床应用。

3.Wnt9b

Wnt9b是Wnt蛋白家族19个成员之一，在肾脏发生和鼻/上颌的形态发生方面具有重要作用。最近有研究提出，这一指标可能可以用于乳腺癌的诊断：有研究在163例原发乳腺癌、63例转移性乳腺癌、525例非乳腺的上皮性肿瘤中评估了Wnt9b和GATA3的表达，发现二者的敏感性相似，但前者特异性更高。后续也有研究证实Wnt9b对于包括化生性癌在内的三阴型乳腺癌敏感且特异。

4.PELP1

PELP1是一种支架蛋白，作为核激素受体的共调节因子，它在癌症发生通路中具有重要作用，具体涉及激素信号转导、细胞周期进展、DNA损伤应答等。该标记在多种肿瘤都是上调的，也包括乳腺癌；且该标记既是诊断标记，也可能是多种激素调节相关癌的治疗靶点。

对于乳腺癌来说，PELP1在ER阳性和三阴型病例均为过表达，有研究称其总体敏感性为70.5%。相比GATA3来说，PELP1在管腔型乳腺癌的敏感性低，但在三阴型乳腺癌中敏感性显著更高（46% VS. 96%），且其表达在原发和转移性乳腺癌中的相关性较高。由于PLEP1在肺（49.1%）、卵巢（42.9%）及少数结直肠和胃癌（<20%）中也有表达，因此区分乳腺癌和上述瘤种的时候，还需要加做其他器官特异性指标。

未完待续

往期回顾：

常学常新-转移性乳腺癌诊断中的免疫组化（一）