遗传性肿瘤易感综合征

继发于VHL无关基因种系突变的伴透明细胞特征的肾细胞癌

遗传性肾细胞癌的常见原因包括VHL病，且VHL病相关的肾脏表现有囊肿、透明细胞肾细胞癌。最近这些年，相关遗传学检测技术的广泛应用提高了对VHL无关基因胚系突变所致继发性透明细胞肾细胞癌的检出率。具体比如BAP1、ELOC（TCEB1）、PBRM1、MITF基因等，都已发现与伴透明细胞特征的肾细胞癌相关。此外，最近有人群基础的研究发现，如果染色体3p中并无特殊肿瘤抑制基因（如VHL、BAP1、PBRM1 ）功能紊乱的证据，则并没有证据表明3号染色体易位患者发生肾细胞癌的风险升高。

1.BAP1肿瘤易感综合征

虽然VHL基因双等位失活是透明细胞肾细胞癌发生机制的核心问题，但这一肿瘤中也常见BAP1、PBRM1、SETD2的改变。有趣的是，BAP1的致病性遗传学改变也与透明细胞肾细胞癌的发生有关。

BAP1肿瘤易感综合征与肾细胞癌的发生有关；不过，这类患者发生肾细胞癌的几率低于其他肿瘤，具体如眼球葡萄膜或皮肤的黑色素瘤、间皮瘤。有纳入181例BAP1肿瘤易感综合征患者的研究中，肾细胞癌的发生率不足10%；不过该研究中仅有1例报道了详细的组织形态学特征。

这类患者中报道的肾脏肿瘤大部分为透明细胞肾细胞癌，但也有其他类型的报道，具体如无BAP1蛋白表达的嫌色细胞肾细胞癌。伴BAP1表达缺失的透明细胞肾细胞癌详尽组织形态学表现，在散发性肿瘤中已有详尽描述，且相关数据表明这类肿瘤的临床病程可能更具侵袭性，但对免疫治疗效果好。目前来说，胚系突变导致的BAP1缺陷型透明细胞肾细胞癌与散发性病例之间的特殊组织形态学差异，目前还没有明确论述。

图4.BAP1缺陷型肾细胞癌的代表性形态及免疫组化。

2.PBRM1及ELOC（TCEB1）种系突变相关的肿瘤

散发性透明细胞肾细胞癌中常见突变的四个基因中（即VHL、BAP1、PBRM1、SETD2），PBRM1致病性种系改变导致肾脏肿瘤遗传易感性而发生的情况仅有1例报道，这与VHL、BAP1常见种系突变是不同的。具体来说，一项对没有透明细胞肾细胞癌个人史及家族史个体的队列研究中，仅发现了1例PBRM1基因功能缺失型变异，该患者同时存在该基因位点的杂合性缺失、肿瘤细胞不表达PBRM1，符合双等位基因失活。此外，受累家族成员中的PBRM1基因致病性变异与疾病发生共分离，这表明其符合常染色体显性遗传模式。（备注，共分离，co-segregate，指在家族中，只要携带这个特定的PBRM1基因变异，就会患病或具有高患病风险；而不携带该变异的家族成员则不会患病。这种基因型与疾病表型在家族中完全关联的现象，是证明该基因变异为致病原因的强有力证据）。不过，还不清楚PBRM1基因的胚系突变在多大程度上导致了无法解释的家族性肾脏肿瘤病例。

VHL蛋白是较长复合体的一部分，该复合体在HIF1A亚基和HIF2A亚基等蛋白的泛素化与降解过程中起着至关重要的作用，而这些蛋白正是缺氧诱导信号通路的参与者。有趣的是，该较大复合体中至少另一个成员ELOC、也称为TCEB1的双等位基因失活，已被证实与具有透明细胞特征的肾脏肿瘤发生相关。

ELOC（TCEB1）突变的肾细胞癌目前已被世界卫生组织肿瘤分类归为分子定义的肾细胞癌类型，且主要发生于散发性背景下。虽然该肿瘤具有透明细胞特征，类似（VHL突变的）透明细胞肾细胞癌，但还是存在某些不同之处的，比如存在粗大的纤维肌性间质、表达CK7。从分子层面来说，ELOC（TCEB1）的致病性改变常伴有（8号染色体的）杂合性缺失，这构成了其双等位基因失活的一种机制。最近报告了一例由ELOC（TCEB1）基因致病性胚系突变（伴有8号染色体单体）导致的肾细胞癌病例，该患者表现出的一系列临床症状与VHL疾病完全吻合，包括视网膜和脊髓的血管母细胞瘤以及肾细胞癌。虽然这只是单一个案，但却表明即使不存在VHL基因本身的改变，如ELOC（TCEB1）这样的基因种系改变也能导致出现VHL疾病表型。

3.MiTF种系突变相关的肿瘤

伴黑色素瘤的肾癌不仅见于BAP1肿瘤易感综合征的情况下，也可见于伴MITF基因致病性种系改变的患者。尤其需要说明的是，已有报道发现MITF p.E318K改变可导致该蛋白的SUMO化修饰（SUMOylation）缺陷、并增强与HIF1A启动子的结合，从而导致缺氧诱导信号的增强。最近一项研究在8295例肾细胞癌患者中发现有81例也有黑色素瘤病史或间皮瘤病史，其中5例（6.2%）发现有诸如BAP1、FLCN、MITF p.318K的改变，表明对这类患者进行遗传性肿瘤易感综合征筛查具有重要意义。其实这与之前的研究是一致的：此前研究估计携带MITF p.E318K种系突变的患者其黑色素瘤与肾细胞癌共发的风险比非携带者高出14倍以上。

虽然MITF基因的重排已见于皮肤肿瘤，但很少见于（散发性）肾细胞癌；文献中曾报道过伴PRCC::MITF重排、ACTG::MITF重排的肾细胞癌病例。还不清楚MITF重排的肾细胞癌在表型上是否与伴MITF p.E318K种系改变的肿瘤类似。免疫组化表达cathepsin K、加之文献中报道的形态学特征，都提示伴MITF重排的肿瘤可能与伴TFE3/TFEB基因改变的肿瘤密切相关。这种情况下，一定要注意的是，一组做了基因检测的1235例患者中，伴MITF种系改变的患者透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌各为5例、2例。

虽然MITF p.E318K（种系）突变的肾细胞癌详尽形态学描述非常少，但至少报道过1例转移性透明细胞肾细胞癌、同时有VHL功能缺失型改变和CA9的弥漫强阳性表达。此外，还有1例已知有肾细胞癌家族史和MITF p.328K改变者表现为双侧、多发性病变的报告，病理检查为1型乳头状肾细胞癌（伴7号和17号染色体获得）。需要指出的是，据报道该肿瘤有GPNMB的过表达，而这一标记已知在伴有MITF转录因子家族（也包括TFE3/TFEB）改变的肾细胞癌中是上调的。不过，还不清楚GPNB的表达是否局限于MITF p.E318K突变的肿瘤细胞，还是也表达于肿瘤微环境的成分（如陷入的组织细胞）。总之，尚需更多研究来确定MITF p.E318突变的肾细胞癌是否有特殊的遗传学-表型相关性，比如免疫组化GPNB表达是否可以作为这一改变的有效筛选手段。

未完待续

往期回顾：

其他罕见亚型肾细胞癌及少见临床表现（一）