引言

目前的肾脏肿瘤分类，是整合组织病理学、分子特征而做出的，在此基础上已确认出诸多肿瘤亚型。独特的形态学特征、免疫表型及分子特征，可以准确界定出独特肾肿瘤类型，从而推动我们更深入理解其潜在生物学机制及自然病程。

我们的肾肿瘤系列文献学习，已经全面学习了常见肾细胞肿瘤、高级别肾细胞癌。今天开始编译介绍梅奥医学中心病理专家Gupta和Cheville发表在《Surg Pathol Clin》杂志关于肾细胞癌罕见亚型及少见临床表现的相关综述。

遗传性肿瘤易感综合征

肾脏肿瘤的独特之处，在于很大一部分和家族性肾癌综合征相关，具体如von Hippel-Linadu（VHL）综合征、延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）肿瘤易感综合征/遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）、结节性硬化综合征、遗传性乳头状肾细胞癌、Birt-Hogg-Dubé综合征、遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征。理解家族性肾癌综合征相关肿瘤的生物学特性，有助于深入探究更为常见的对应的散发性肿瘤发病机制与临床行为。

继发于CDC73基因突变的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征相关肾肿瘤

肾母细胞瘤/Wlims瘤是最为常见的儿童肾脏肿瘤，且大部分为散发性，但罕见情况下，已有文献报道称该肿瘤可发生于导致肿瘤易感综合征的种系突变背景下。虽然某些基因（如WT1、DIS3L2、GPC3）的改变与发生Wilms瘤存在中至高度相关，但尚未证实这些基因与Wilms瘤以外的家族性肾癌相关。有报道称，这种情况下编码parafobromin蛋白的CDC73（也称为HRPT2）基因不仅与Wilms瘤的较低发病风险相关，也涉及少数家族性肾癌病例。

CDC73的功能缺失性种系改变与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome，HJTS）相关，后者为常染色体显性疾病，主要与孤立性甲状旁腺腺瘤所致的甲状旁腺功能亢进相关。该综合征的其他表现还有：下颌骨或上颌骨的骨化性纤维瘤、甲状旁腺癌、涵盖“上皮-间叶混合性息肉样病变”在内的多种子宫病变，以及肾囊肿与肾肿瘤。尽管此类患者肾脏病变已有部分文献报道，但运用现代技术进行组织病理学评估的详细报道仍很少。需要注意的是，文献中有1例20岁时确诊为Wilms瘤、后续影像学随访发现双侧肾脏肿瘤的报道，分别为Wilms瘤确诊后第19年、第32年且活检证实分别为嗜酸细胞瘤、WT1阳性的后肾腺瘤。与大部分后肾腺瘤不同，该例肿瘤BRAF V600E突变阴性，且重要的是，不表达parafibromin。

图1.文中所述后肾腺瘤病例的代表性HE图像及免疫组化WT1阳性、BRAF V600E阴性；免疫组化parafibromin肿瘤细胞阴性，非肿瘤性成分阳性着色可作为内对照。

有一个包括13名患病成员的家族中，其肾脏临床表现包括肾囊肿、“肾皮质腺瘤”、“乳头状肾细胞癌”。以往报道的肾囊肿病例（包括多囊性病变及错构瘤），按照现在的分类方案可能是混合性上皮性和间质性肿瘤。近期的一个家族中，3例家族成员罹患肾脏上皮-间质混合性肿瘤，其中至少一例患者经证实存在CDC73基因双等位基因失活。此外，一份包括29个家族的研究报告中则有4例患者为孤立性肾脏肿瘤；该研究中3例做了肾脏切除，有2例肿瘤组织学表现为混合性上皮-间质肿瘤，另一例6岁患者为Wilms瘤。

甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征患者Wilms瘤和混合性上皮-间质肿瘤之外肿瘤的组织病理学特征罕见报道。还不清楚被归为“肾皮质腺瘤”及“乳头状肾细胞癌”的肿瘤是散发性、还是综合征相关肿瘤。有一项研究中，一例患者因肾脏1.1cm肿瘤而行部分肾脏切除，病理检查局灶可见乳头状结构且CK7阳性。虽然这些结果符合乳头状肾细胞癌诊断，但部分区域巢状结构明显、且该肿瘤不表达parafibromin，提示其表型更为复杂。鉴于这类肿瘤罕见，因此尚需更多病例来明确甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征患者发生的肾脏上皮性肿瘤（非Wilms瘤）的形态学及免疫组化特征。

图2.文中所述肾脏肿瘤的形态学表现及免疫组化：伴巢状特征，parafibromin表达缺失。

总之，甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征患者中报道过的肾脏肿瘤类型包括：儿童及成人的Wilms瘤，BRAF V600E阴性的后肾腺瘤，混合性上皮及间质肿瘤，上皮为主的肾脏肿瘤伴乳头状特征（非Wilm瘤）。这类肿瘤一般有CDC73基因的双等位失活，且免疫组化parafibroma可能是一个有效的筛查指标。鉴于这类患者具有多发肾脏肿瘤风险，因此应考虑行保留肾单位的手术以储备肾功能并降低慢性肾脏疾病的风险。

PTEN错构瘤综合征中的肾肿瘤

PTEN错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）包括了一系列与PTEN肿瘤抑制基因致病性种系突变相关的疾病谱系，其中也包括Cowden综合征。Cowden综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为多个部位存在错构性病变，如皮肤、胃肠道、甲状腺。PTEN错构瘤综合征患者已有多例肾脏肿瘤的报道。据估计，PTEN错构瘤综合征患者经年龄校正后的肾脏肿瘤发病率高出普通人群30倍以上。

与某些其他家族性肾癌综合征不同，PTEN错构瘤综合征患者的肾脏肿瘤谱系非常宽泛，虽然主要为乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌（在报道的病例中占比超过75%），但也有少数透明细胞肾细胞癌、非特殊类型肾细胞癌的报道。由于这类肿瘤罕见，因此这种情况下是否具有相应肿瘤类型的特征性分子改变（比如乳头状肾细胞癌的7号或17号染色体获得，嫌色细胞肾细胞癌的多条染色体缺失，透明细胞肾细胞癌的VHL改变），仍所知有限。

图3.PTEN缺陷型乳头状肾细胞癌的代表性形态及免疫组化。

如果考虑PTEN错构瘤综合征相关肾脏肿瘤，则通过检测PTEN抑癌基因的双等位基因失活、或通过免疫组化检测PTEN蛋白表达缺失，可能有助于区分散发性肿瘤与综合征相关肿瘤。比如，有一项研究报道的4例肾脏肿瘤均有PTEN位点的杂合性缺失，提示双等位失活。近期一项针对PTEN错构瘤综合征背景下9例肾肿瘤患者的研究中，所有接受检测的病例中均发现PTEN蛋白的免疫组化表达缺失。不过，PTEN错构瘤综合征患者中也有肿瘤仍存在PTEN表达的报道，提示这类肿瘤可能为散发性。

虽然目前相关肿瘤报道的例数很少，但现有证据表明这类肿瘤临床预后好，且有研究提出，鉴于经常有报道发现这类患者30岁以下即发生肾脏肿瘤，所以应考虑降低对此类人群进行影像学肾脏肿瘤筛查的起始年龄。

总之，PTEN错构瘤综合征患者发生的肾脏肿瘤大部分并无特殊的遗传学-表型相关性；免疫组化检测PTEN表达情况、分子检测证实PTEN双等位失活，可能有助于散发性肾细胞癌和PTEN错构瘤综合征相关肾细胞癌的鉴别。无论如何，此类患者中经年龄校正的肾脏肿瘤发病率表明，PTEN基因在此类肿瘤的发病机制中扮演着重要的致癌角色

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参考文献

Gupta S, Cheville JC. Renal Neoplasia: Rare Subtypes and Uncommon Clinical Presentations. Surg Pathol Clin. 2025;18(1):157-174.

doi:10.1016/j.path.2024.09.001