透明性肾细胞癌，也叫肾透明细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC），是肾脏最常见的一种恶性肿瘤，占所有肾癌的70%–80%。近年来，它在全球的发病率还在逐渐上升，每年新发病例超过40万。

ccRCC起源于肾近曲小管的上皮细胞，特点是血管特别丰富，也很容易发生转移。所谓“透明细胞”，指的就是在显微镜下这些癌细胞的胞质显得透亮。下面我们结合两个实际病例来看一下。

病例1 男 44岁

肉眼所见：灰白灰红色结节样物一枚，大小3*2.5*2cm,包膜完整，上覆部分肾组织，面积2*1.3cm，切面灰白灰黄色，质稍韧

镜下所见：

低倍镜（×40）下，可见肿瘤细胞呈巢团样分布，腔隙间有纤细的毛细血管网分割，肿瘤细胞成分较一致，胞质透明。

中倍镜（×100）下能更清楚看到，细胞体积大、核小，胞质透明，细胞核呈圆形或卵圆形，挺一致的，也看不到明显核仁。

高倍镜（×400）下，依然能看到巢团状排列和纤细的血管网。细胞核大小和红细胞差不多，核仁不明显。

按照国际泌尿病理学会（ISUP）的分级标准，这个病例在400倍下核仁不明显，我们把它分为1级。

病理诊断：

右肾透明细胞癌，ISUP核分级1级，肿瘤未侵出肾被膜，断面阴性

免疫组化结果：CD10（+）、CA IX（+）、HNF1β（+）、Pax-8（+）、Vimentin（+）、p504s（+）、CD117（-）、TFE3（-）、RCC（部分+）、Ki-67（+10%）

病例2 男 53岁

肉眼所见：肾脏及周围脂肪组织，大小为14*7.5*4.5cm，其中肾脏大小12*7*4.5cm，输尿管长7cm，最大直径0.5cm，切开肾脏下极紧邻被膜见一灰黄色肿块，大小为5.5*4*3.3cm，切面灰黄灰褐色，局部有出血，质地软，界清；余肾红棕色，皮髓质分界清，质地中，肾周脂肪组织内未触及明显淋巴结。

镜下所见：

低倍（×40）下，部分区域肿瘤细胞排列得比较密，呈实性片状，还伴有不少出血。

中倍镜（×100）下，细胞核稍增大，细胞胞质透明，细胞核呈圆形或卵圆形，核仁若隐若现

高倍镜（×400）下，肿瘤细胞核稍增大，细胞核大小不一，部分细胞核大小差不多是红细胞的2-3倍，未见明显的嗜酸性核仁。

高倍镜（×400）下，肿瘤细胞核变大了，圆形或卵圆形，胞浆有些嗜酸性。细胞核大小差不多是红细胞的3–4倍，能看到明显的嗜酸性核仁。

这个病例在400倍下核仁非常明显，符合ISUP 3级。

病理诊断：

肾透明细胞癌，ISUP核分级3级，肿瘤未侵犯肾窦脂肪及肾盂黏膜，未侵犯肾周脂肪。

神经侵犯（-），脉管癌栓（-）。

输尿管切端和脉管切端均（-）。

免疫组化结果：CD10（+）、CA IX（+）、CK7（-）、HNF1β（+）、Pax-8（+）、Vimentin（+）、p504s（+）、CD117（-）、TFE3（-）、RCC（部分+）、Ki-67（+60%）

讨论

一、发病机制：VHL基因是关键

ccRCC的发生和一个叫VHL的抑癌基因关系密切。如果VHL基因失活了（比如突变、缺失或者被甲基化“沉默”了），就会导致缺氧诱导因子HIF-α堆积。接下来，它就会激活VEGF、PDGF这些促血管生成的因子，还有GLUT1这类代谢相关基因——结果就是肿瘤疯狂长血管、拼命用糖酵解供能。

大约90%的散发性ccRCC都存在VHL基因异常。除此之外，3号染色体短臂上的其他基因，比如PBRM1、SETD2、BAP1等也常常发生突变，这些突变不仅和不同的分子亚型有关，还影响患者的预后。

ccRCC还有很多表观遗传层面的异常，比如全基因组低甲基化、某些基因启动子却高甲基化。组蛋白修饰相关基因突变也会改变染色质结构，促进癌变。在代谢方面，肿瘤细胞大量用糖、堆脂质和糖原，形成我们看到的“透明”胞质。

二、谁容易得？有什么表现？

ccRCC好发于中老年人，如果年纪比较轻就发病，要警惕是不是遗传性的癌症综合征，比如VHL综合征。男女发病率差别不大。

临床表现五花八门。大概一半多的患者是通过体检做影像学偶然发现肾脏有个肿块，自己没什么感觉。以前经典的“肾癌三联征”——血尿、腰痛、腹部包块——现在其实不多见了（不到10%），而且一旦出现，往往提示已经不是早期。

另外，20%–30%的患者可能伴有副肿瘤综合征，比如：

· 贫血

· 高血压

· 乏力或恶病质

· 高钙血症

· 肝功能异常

· 红细胞增多症

如果发生转移，可能会出现骨痛、咳嗽、气短这些症状。不幸的是，大概25%–30%的患者在第一次确诊时就已经发生了转移，最常见的转移部位是肺、骨、肝、脑和肾上腺。

三、病理长啥样？

3.1 肉眼观

肿瘤往往是肾内一个孤立的、边界清楚的团块，切面金黄色、多彩斑斓（因为含脂质和糖原多），常伴有出血、坏死或囊性变。大的肿瘤可能会侵犯肾周脂肪、肾上腺或者集合系统。

肿瘤起自肾皮质，界限清楚，切面呈五彩状（来源于临床病理诊断与鉴别诊断---泌尿及男性生殖系统疾病）

很多肿瘤周围还有一层纤维假包膜，说明它长得比较慢。大约5%–10%的病例可以是多中心或双侧发生，这类要多考虑遗传背景。

3.2 组织学特点

经典的ccRCC由一片透明细胞组成，细胞边界清楚，胞质透亮或略带嗜酸性，细胞核圆圆的、核仁不明显。肿瘤细胞排成巢状、腺泡状或者实性片状，之间是丰富的薄壁血管网。

3.3 免疫组化有啥用？

免疫组化在鉴别诊断中特别有用：

· 阳性标记：CA-IX（碳酸酐酶IX）是最特异的，几乎90%以上的病例都是弥漫强阳性。PAX8、CD10、RCC marker、Vimentin也常阳性。

· 阴性标记：通常不表达CK7（可和嫌色细胞癌、乳头状癌区分）、CD117（鉴别嫌色细胞癌）、TFE3（鉴别Xp11易位癌）。

· 还有些新的标志物像HIF-α、GLUT1、BNC1等也逐渐在用。

3.4 如何分级？

现在普遍用的是ISUP/WHO核分级系统（2016），根据核的形态从1到4级：

· 1级：核小、圆，核仁不明显（400倍下看不见）

· 2级：核稍大、稍不规则，核仁能看见但不突出（400倍下可见）

· 3级：核中等大小，异型性明显，核仁清晰（100倍就能看见）

· 4级：核极度异型，出现多形性、巨核，甚至肉瘤样或横纹肌样分化

透明细胞癌WHO/ISUP核分级1级至4级形态学特征

A.WHO/ISUP 1级肿瘤细胞核浆比小，核圆，胞质透明，400倍下瘤细胞无核仁或核仁不明显；B.WHO/ISUP 2级肿瘤细胞核浆比小，核圆或卵圆，核仁不明显；C.WHO/ISUP 3级肿瘤细胞核浆比大，核大小不一，100倍下可见核仁；D.WHO/ISUP 4级肿瘤细胞胞质嗜酸，瘤细胞显示明显多形性的核、瘤巨细胞，伴横纹肌样分化（来源于临床病理诊断与鉴别诊断---泌尿及男性生殖系统疾病）

注意，分级要看最差的那片区域，哪怕只占肿瘤的一小部分。核级别越高，越容易转移和复发。

约5%的ccRCC会出现肉瘤样或横纹肌样分化，一旦出现，往往提示预后差——即使只有一小灶，也建议按高级别肿瘤对待。

五、分期、风险分层与治疗选择

5.1 TNM分期（AJCC第8版）

· T1：肿瘤局限于肾脏，最大径≤7cm（T1a≤4cm；T1b＞4cm且≤7cm）

· T2：肿瘤局限于肾脏，最大径＞7cm（T2a＞7cm且≤10cm；T2b＞10cm）

· T3：肿瘤侵犯主要静脉、肾周脂肪或肾窦脂肪，但未超过Gerota筋膜

· T4：肿瘤侵透Gerota筋膜或侵犯同侧肾上腺

除了TNM分期，临床上还会综合评估组织学分级、有无肿瘤坏死、肉瘤样分化、微血管侵犯等因素，进行危险分层，常分为低危、中危、高危三类，用于指导后续治疗策略。

5.2 治疗原则概要

· 局部肿瘤（I-III期）：手术是根治的主要手段。根据肿瘤大小、位置和患者情况，可选择肾部分切除术（保留肾单位）或根治性肾切除术。

· 晚期/转移性肿瘤（IV期）：已经以全身治疗为主。传统化疗放疗效果不佳，目前主要采用靶向治疗（如舒尼替尼、帕唑帕尼等TKI药物）和免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂），或两者联合。部分符合条件的患者也可能从减瘤性肾切除术中获益。

六、预后、随访与患者管理

6.1 预后因素

ccRCC的预后与多种因素相关：

· 病理因素：分期、分级、肉瘤样变、肿瘤坏死、微血管侵犯

· 临床因素：体能状态、症状、贫血、血小板增多、中性粒细胞/淋巴细胞比

· 分子标志物：BAP1突变（与不良预后相关）、PBRM1突变（与较好预后相关）

6.2 随访建议

治疗后的定期随访至关重要，目的在于监测复发、转移和处理治疗相关副作用。一般建议：

· 术后前2-3年：每3-6个月进行一次病史询问、体格检查、肾脏区域和胸部影像学检查（如CT）及实验室检查。

· 术后第3-5年：每6-12个月复查一次。

· 5年后：每年复查一次。

当然，具体随访计划和内容必须根据患者的具体情况（如病理分期、分级、治疗方式等）进行个体化调整。

总之，肾透明细胞癌虽然常见，但通过细致的病理检查、分级分期以及合理的辅助检测，我们能够更准确地判断患者的预后，并制定个体化的治疗和随访方案。