麻疹

麻疹是一种发生于儿童、经空气传播的病毒感染性疾病，过去十年有所复燃。其诊断一般是根据临床的皮疹表现和流感样症状而做出。送检组织学标本可见于临床表现不典型、尸检，或者是前驱期患者的扁桃体炎、阑尾炎。了解相应组织病理学特征，可以尽量早期诊断出可疑患者的麻疹。

麻疹由副黏病毒科RNA病毒-麻疹病毒引起，具有高度传染性：90%的易感人群（未接种疫苗或免疫抑制者）在接触病毒气溶胶或分泌物后会发病。9世纪首次报道麻疹的时候，当时的作者将其描述为“比天花更可怕”。该病在文艺复兴时期及之后全球传播。后续1846年阐明了其流行病学，1954年确认了相关病毒，1963年有了减毒疫苗。

麻疹疫苗问世前的数十年间，美国大多数儿童15岁前会感染麻疹，每年约300-400万病例。重症与死亡也不少见：年均400-500例死亡、4.8万例住院及1000例急性/麻疹后脑炎。疫苗的广泛应用使得美国于2000年消灭了麻疹。所以其实目前工业化国家的病理医师大部分都对麻疹缺乏诊断经验。

群体免疫需要达到95%的疫苗接种率。多种因素导致美国和全球麻疹发病率上升，包括疫苗犹豫（vaccine hesitancy，指尽管疫苗供应充足、但对接种疫苗持延迟接受或拒绝态度）、COVID-19疫情期间医疗可及性下降以及复杂的人道主义危机，这些均造成疫苗接种率下滑。美国许多社区已低于95%的免疫阈值。未接种疫苗的归国旅客及外国访客可能成为传染源。营养不良、HIV感染、癌症、化疗或原发性免疫缺陷导致的免疫应答低下者可能出现疫苗失效。

典型麻疹具有独特的自然病程。由于麻疹不存在潜伏状态或动物宿主，因此其传播需要人群中的连续传播链。麻疹通过飞沫传播，病毒在低湿度环境下可存活，并能在空气或物体表面持续存活数小时。动物模型研究表明，经吸入暴露后，麻疹病毒首先感染肺泡巨噬细胞或树突细胞，这些细胞将病毒传递至支气管相关淋巴组织，继而到达气管-支气管淋巴结。随后出现病毒血症，使病毒播散至整个淋巴系统，最终感染呼吸道上皮细胞。

麻疹潜伏期为10至14天，随后出现几天的前驱症状，具体有发热、结膜炎、鼻炎、腹泻及口腔Koplik斑。第14至18天出现皮疹，同时出现免疫反应。其皮疹呈麻疹样，始发于面部，离心性扩散至躯干及四肢。前驱期或急性期可出现主要器官的特异性并发症，如扁桃体炎、喉-气管-支气管炎、病毒性肺炎、肠炎/阑尾炎。

麻疹可导致显著的急性及远期病残率和死亡率。急性期的问题最常见为呼吸系统病变，急性及慢性病残的首要问题是神经系统损害。最常见死因为细菌性肺炎，与麻疹病毒感染引发的免疫记忆缺失（immunologic amnesia）相关。感染后的功能性免疫缺陷可持续数周至数月，致使口炎、肠炎、皮炎及中耳炎发病率上升。急性脑炎虽罕见但病情危重。免疫功能正常者感染后可获得终身免疫。

麻疹可导致淋巴组织出现显著改变，尤其淋巴结；但麻疹感染者很少进行活检，所以相关研究中的淋巴结大部分为尸检标本。病毒感染前驱期切除的扁桃体和阑尾、以及来自动物模型的样本为研究淋巴组织中病毒增殖的早期阶段提供了最丰富的信息。

麻疹感染的淋巴结形态学检查可见特征性改变，其中最显著的是存在Warthin-Finkeldey巨细胞（Warthin-Finkeldey giant cells，WFD），具体为体积较大的多核细胞，核内常伴显著包涵体。这些包涵体有时描述为“污浊细胞”，为显著嗜酸性包涵体，是病毒复制的结果，并且是麻疹的病理特异性表现。Warthin-Finkeldey巨细胞可见于淋巴结的皮质内、或副皮质内。

图7.Warthin-Finkeldey巨细胞，形态学为伴嗜酸性核内包涵体的多核细胞，常见于麻疹的前驱期和早期。A图为阑尾生发中心，B为肺标本。

麻疹的免疫组化检测研究有限，且Warthin-Finkeldey巨细胞的来源也有些并不明确；更让人困惑的是，有报道称这些细胞可表达B细胞标记（CD20、CD79a）、或淋巴结生发中心的巨噬细胞/树突细胞标记（CD68）。淋巴结及其他组织内还可见巨噬细胞及其他类型的细胞，也包括多核巨细胞。虽然多核巨细胞常见于麻疹感染，但也可见于其他病毒感染。多核巨细胞和Warthin-Finkeldey巨细胞的名称有时候可以互换，但它们可能属于不同类型的细胞；且感染的不同过程中，细胞类型也会动态变化。

图8.不伴核内或胞质内包涵体的多核巨细胞，可见于活动性麻疹的所有时期。图A为伴多核巨细胞的生发中心，图B为高倍镜。

表1.淋巴结、阑尾、扁桃体麻疹的分期

麻疹前驱期和早期，Warthin-Finkeldey巨细胞多见于淋巴结、扁桃体、阑尾的生发中心内，但随着麻疹抗体的出现而减少。多核巨细胞有时还可见Langerhans型细胞核，则见于所有时期麻疹淋巴结的生发中心和滤泡内。需要指出的是，生发中心内有Warthin-Finkeldey巨细胞的情况也可见于曾接种过麻疹疫苗患者的淋巴结。有时还可见伴单个非典型细胞核的细胞。

图9.淋巴结内的Warthin-Finkeldey巨细胞，本例为接种麻疹疫苗后；未见显著核内包涵体。

除Warthin-Finkeldey巨细胞外，麻疹还可导致淋巴结增生，从而使得淋巴结体积增大。麻疹感染的淋巴结其他组织学特征还有：副皮质区增生，滤泡间增生，窦组织细胞增生（有时为巨大），滤泡增生，坏死，出血。也可能会有免疫母细胞的增多。

急性或慢性阑尾炎情况下的阑尾切除标本也可在生发中心查见Warthin-Finkeldey巨细胞或多核巨细胞，有时这类细胞散在于黏膜固有层。其他组织学表现还可有溃疡、淋巴组织增生。扁桃体麻疹标本则可在上皮或淋巴组织内查见Warthin-Finkeldey巨细胞或多核巨细胞。有Koplik斑的患者颊黏膜中也可见Warthin-Finkeldey巨细胞。

图10.前驱期（即出疹之前）麻疹患者的阑尾。（左）滤泡增生；（右）生发中心可见多核细胞（包括Warthin-Finkeldey巨细胞）。

图11.早期麻疹患者的扁桃体标本。（左）增生表现；（右）滤泡内及上皮内可见巨细胞。

感染麻疹的时候，早期主要为Warthin-Finkeldey巨细胞，具体为多核细胞、伴嗜酸性核内包涵体。这种Warthin-Finkeldey巨细胞也是麻疹的特征性病理表现，存在这类细胞、并结合相应临床表现，则可明确诊断麻疹。

多核巨细胞还可见于病毒及非病毒性病原体导致的多种炎症情况下，但麻疹时候，无包涵体的多核巨细胞可能是被病毒感染的细胞。Warthin-Finkeldey巨细胞和多核巨细胞出现于淋巴组织不同阶段的情况，与“病毒通过病毒血症播散至整个淋巴系统”的模型相符。

在麻疹组织中进行免疫组化和PCR检测，还没有得到广泛应用。美国的疾病预防和控制中心可以提供相应的服务，尤其是针对潜伏期和可疑麻疹的非典型病例手术标本。

麻疹感染可通过血清学及分子检测证实，或对呼吸道分泌物及尿液进行病毒培养而确诊。IgM阳性可用于皮疹出现后4-30天的早期诊断。若IgG抗体滴度较初始IgM水平升高≥4倍，可确诊近期感染。仅IgG抗体阳性提示既往感染且已获得免疫力。鼻拭子或呼吸道分泌物、尿液的PCR结果阳性可长达出疹后14天时，但也有假阴性结果的报道。

总体而言，麻疹累及的淋巴结组织学表现不仅为病毒感染提供了确凿证据，也反映出患者的全身免疫应答。其中，Warthin-Finkeldey巨细胞的存在是麻疹诊断的特征性病理表现。随着麻疹在人群中、尤其免疫抑制个体中的发病增多，病理医师在常规标本（如淋巴结、阑尾、扁桃体）中查见Warthin-Finkeldey巨细胞可能对早期诊断麻疹具有重要意义。这类细胞常在典型临床症状出现之前就已可见。病理医师在常规检查中发现此类细胞时，即使最初未怀疑麻疹，也可提示可能是麻疹。这种早期识别很有意义，因为可以马上进行医疗干预、并隔离受累患者、从而避免这种高度传染性病毒的进一步扩散。因此，病理医师的敏锐观察有助于控制麻疹疫情并保障公共卫生安全。当前亟需通过免疫组化和分子技术开展更多描述性研究，以明确病毒感染靶细胞，并进一步完善对麻疹自然史的认知。

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往期回顾：

读文献，学病理-传染病三贱客累及淋巴结的组织学特征（一）

读文献，学病理-传染病三贱客累及淋巴结的组织学特征（二）