小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--嗅母细胞瘤及嗅癌（三）

强子华夏病理前天 09:43 3 评论

[导读] 编译整理：强子

鉴别诊断

嗅母细胞瘤和嗅癌的鉴别诊断范围宽泛。实际上，最重要的问题是先将这两种神经外胚层肿瘤区分开；当然也要鉴别具有神经内分泌分化、甚至具有神经外胚层分化而类似嗅母细胞瘤和嗅癌的诸多其他小蓝圆细胞肿瘤。关于这些肿瘤的分子研究正如火如荼的进行中，但通过分子特征和免疫组化就已经可以鉴别出大部分病例。

嗅母细胞瘤与嗅癌的鉴别

虽然嗅母细胞瘤和嗅癌均有神经外胚层分化，但二者在组织学特征和免疫组化特征等方面存在诸多不同，详见表3。

表3.嗅母细胞瘤与嗅癌鉴别点

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--嗅母细胞瘤及嗅癌（三）

小细胞神经内分泌癌

小细胞神经内分泌癌为片状结构，瘤细胞胞质稀少，细胞核大、成角，染色质粗糙，有显著铸型样表现。这一病种的诊断要求核分裂≥10个/2mm2，且一般可见坏死和凋亡小体。鼻腔鼻窦的小细胞神经内分泌癌至少局灶表达神经内分泌标记和CK。虽然显著CK阳性有助于排除嗅母细胞瘤，但嗅癌中的高级别神经外胚层细胞在形态学上与小细胞神经内分泌癌非常相似。有趣的是，鼻腔鼻窦小细胞癌中也有和嗅癌相同的ARID1A改变、Wnt信号通路异常，因此这两种肿瘤可能属于同一谱系。在更多分子研究和甲基化研究明确二者关系之前，具有明确神经纤维性基质和菊型团的CK阳性鼻腔鼻窦神经外胚层肿瘤可能最好还是归为嗅癌，而伴片状生长、无明确神经外胚层分化或腺体的神经内分泌肿瘤则还是要归为小细胞神经内分泌癌。鼻腔鼻窦的小细胞神经内分泌癌有部分病例为高危型HPV所致，更是从定义上就排除了嗅母细胞瘤和嗅癌。

大细胞神经内分泌癌

鼻腔鼻窦处的大细胞神经内分泌癌极为罕见。其定义为胞质丰富的大细胞呈器官样的巢状，周边常有栅栏状结构，中央有粉刺状坏死，染色质空泡状，伴显著核仁。该瘤种的诊断也需要满足核分裂≥10个/2mm2。该肿瘤也总是阳性表达CK和神经内分泌标记，因此需要注意和嗅癌鉴别。最近发现，鼻腔鼻窦大细胞神经内分泌癌大部分都有IDH2突变，这一点也和部分嗅癌存在重叠。由于所有伴IDH2突变的鼻腔鼻窦肿瘤似乎在甲基化谱系和临床预后方面都想死、且似乎与组织学特征无关，因此有作者已提出IDH2突变的鼻腔鼻窦癌应被归为单独一类。在形成相关共识之前，鼻腔鼻窦处大细胞神经内分泌癌的诊断还应仅限于那些无明确神经纤维性基质、无嗅癌中混杂腺体成分的病例。

鼻腔鼻窦未分化癌

鼻腔鼻窦未分化癌为高级别的癌，其定义是无任何可识别的分化谱系。这一定义似乎可以明确与嗅癌、嗅母细胞瘤区分开，因为后两者有神经内分泌分化；但仍有部分病理医师以往诊断中允许鼻腔鼻窦未分化癌有局灶至散在的神经内分泌标记表达，所以造成相应病种之间区分不清。

从组织学角度来说，鼻腔鼻窦的未分化癌为片状、巢状的非典型细胞，染色质空泡状，有显著的大核仁。该肿瘤总是阳性表达广谱CK，但不会显著表达其他谱系特异性标记。最近有研究发现大部分鼻腔鼻窦未分化癌中会有IDH2的突变。与大细胞神经内分泌癌一样，该肿瘤有可能最后也会被归为IDH2突变的鼻腔鼻窦癌大类。目前来说，在排除其他类型的鼻腔鼻窦肿瘤之前还是不要轻易诊断鼻腔鼻窦未分化癌。

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--嗅母细胞瘤及嗅癌（三）图14.嗅母细胞瘤和嗅癌与诸多具有神经内分泌及神经外胚层分化的鼻腔鼻窦肿瘤存在形态学的重叠，图示小细胞神经内分泌癌（A）、鼻腔鼻窦未分化癌（B）。

鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤

根据定义，鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤为上皮、间叶、神经外胚层成分混杂存在。具体到个例来说，不同成分具有显著异质性，因此取材有限时会造成诊断困难。由于大部分畸胎癌肉瘤以高级别神经外胚层成分为主，伴实性至巢状生长方式、富于血管的间质、菊型团结构、神经纤维性基质，因此与嗅母细胞瘤和嗅癌存在显著重叠。畸胎癌肉瘤中的显著腺体成分也可类似嗅癌。

鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤的诊断要点，在于混杂有胎儿型表现的鳞状上皮（即伴显著透明胞质）和伴程度不等纤维母细胞性、横纹肌母细胞性、骨母细胞性、软骨母细胞性分化的间叶成分，这些在嗅母细胞瘤或嗅癌中是没有的。虽然畸胎癌肉瘤和嗅癌都可有细胞核阳性表达β-catenin的表现，但约70%的畸胎癌肉瘤具有SMARCA4表达缺失，嗅癌中一般没有这一特征。

SMARCA4缺失型鼻腔鼻窦癌

SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌为SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌的亚型之一，其定义是免疫组化SMARCA4（BRG1）表达缺失。该肿瘤为片状的原始未分化细胞，胞质稀少，罕见情况下可见菊型团。该组肿瘤总是CK阳性，且常有神经内分泌标记的局灶、弱阳性，因此与嗅癌存在重叠。与前述畸胎癌肉瘤一样，SMARCA4免疫组化表达缺失是该肿瘤的定义性特征，有助于和嗅癌的鉴别。

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--嗅母细胞瘤及嗅癌（三）图15.嗅母细胞瘤和嗅癌与诸多具有神经内分泌及神经外胚层分化的鼻腔鼻窦肿瘤存在形态学的重叠，图示鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤（左）、SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌（右）。

垂体神经内分泌肿瘤（垂体腺瘤）

垂体神经内分泌肿瘤此前被称为垂体腺瘤，偶可表现为鼻腔鼻窦肿物，可能是直接侵犯而来、也可能是异位所致。位于蝶窦的肿瘤一定要考虑到垂体神经内分泌肿瘤可能性。与大部分嗅母细胞瘤一样，垂体腺瘤一般细胞形态单一，细胞核圆形至卵圆形，染色质颗粒状，且强阳性表达神经内分泌标记。虽然CK阳性有助于鉴别垂体神经内分泌肿瘤和嗅母细胞瘤，但部分垂体神经内分泌肿瘤的广谱CK也为局灶着色、或阴性。相比嗅母细胞瘤来说，垂体神经内分泌肿瘤更多见为片状结构，且应该没有神经纤维性间质或混杂的腺体。垂体转录因子及相应激素的表达对于垂体神经内分泌肿瘤高度特异，可排除嗅母细胞瘤或嗅癌，具体如：Pit1、Tpit、SF1和催乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素。

副节瘤

鼻腔鼻窦处的副节瘤极为罕见。该肿瘤呈巢状结构，间质富于血管，免疫组化弥漫阳性表达神经内分泌标记，且有S100阳性的支持细胞；加之该肿瘤并不表达CK，这些都与嗅母细胞瘤存在重叠。不过，相比嗅母细胞瘤来说，副节瘤的胞质更为丰富、嗜双色性，且并无神经纤维性基质或菊型团形成。虽然副节瘤弥漫、强阳性表达GATA3，但这在鉴别诊断时并不完全特异，因为高达半数的嗅母细胞瘤可局灶表达GATA3。副节瘤还表达PHOX2B，这一标记最初报道于儿童神经母细胞瘤，但在嗅母细胞瘤中总是阴性。相反，大部分嗅母细胞瘤会表达SATB2，副节瘤这一标记阴性。

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--嗅母细胞瘤及嗅癌（三）图16.嗅母细胞瘤和嗅癌与诸多具有神经内分泌及神经外胚层分化的鼻腔鼻窦肿瘤存在形态学的重叠，图示垂体神经内分泌肿瘤（左）、副节瘤（右）。