[导读] 编译整理：强子
诊断解析
鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤的诊断，取决于确定有黑素细胞分化的细胞非典型增生。黑素细胞分化的确定，在于免疫组化检测、和/或肿瘤细胞有黑色素生成。肿瘤具体位于黏膜上皮内、和/或黏膜下。实际工作中，必须排除皮肤或眼球黑色素瘤转移而来的情况。检出雀斑样或Paget样上皮受累、和/或证实有黑色素产生，是有助于诊断的特征。
很多鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤为无色素性，且上皮内成分不明显或缺失，因此常需免疫组化证实诊断。
鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤大部分都阳性表达S100和SOX10；但这两种标记物无一是黑素细胞分化所特有的标记。此外，高达40%的病例上述两项标记之一可为阴性。鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中可为阳性的其他有帮助标记还有MiTF、Melan A、MART1、酪氨酸酶、HMB-45、PRAME。
一般来说，上皮样形态的鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤更均匀且强阳性表达一组黑素细胞标记；而去分化型、小细胞型、梭形细胞型的病例常用黑素细胞标记的表达则强度较弱。罕见情况下，鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤还可表达一系列与黑素细胞分化无关的标记物，如CK、EMA、CD68、NKIC3、FASN、desmin、SMA、caldesmon、calponin、NF、CgA、Syn。与其他部位发生的黑色素瘤一样，极少数情况下可能出现完全去分化的肿瘤；此时分子检测可能有助于确定其存在黑色素瘤相关的遗传学异常。
鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤的形态多样，也可以体现在常用黑素细胞标记的免疫组化结果不一层面。如果考虑黑色素瘤，则需一种以上的免疫组化标记物来确定黑素细胞分化。包括细胞核阳性标记（SOX10或MiTF）以及另一种黑素细胞标记（如S100或HMB45）的首轮标记可能就会发现或证实存在上皮内黑素细胞增生并显示出浸润性肿瘤。
首轮免疫组化标记中也应包括鉴别诊断中所考虑的其他病种相关指标。如果首轮标记未能标记出肿瘤，或者相应着色弱、有异质性，则建议加做更多标记，直至确诊或诊断为其他肿瘤。了解非黑素细胞标记可能存在阳性的罕见情况、且了解黑素细胞标记的着色结果不一或异质性，都会考虑到进行广泛免疫组化检测、一般需多轮才能确诊鼻腔鼻窦黏膜恶性黑色素瘤的情况。
除了SOX10或MiTF等细胞核阳性标记来确定上皮内黑素细胞增生外，鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤的诊断中也常用到其他标记物。比如对于HE切片中可疑脉管侵犯的病例来说，D2-40/S100或D2-40/Melan A的双染可证实淋巴管内存在黑色素瘤。
黑素细胞肿瘤免疫组化检测中，值得一提的指标是PRAME。实际上，文献中报道大部分鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤都阳性表达PRAME。需要指出的是，这一细胞核阳性标记在浸润性肿瘤基础上、还常显示出不那么明显的上皮内黑素细胞增生。不过，一定要注意的是：PARME并非黑素细胞特异性标记，据报道，其用途最大是在痣和黑色素瘤的鉴别中。其实PRAME在鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤鉴别诊断所涉及的病种中尚未进行全面研究。
由于鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤罕见，因此关于免疫组化在该病种预后判断中的意义研究甚少。有小规模研究提出，PRAME、PD-L1以及CD3阳性、CD8阳性T细胞的分布可能与分期和预后相关，也有人提出p16着色情况与细胞形态学相关，还有人认为PD-L1的着色与分期或预后无关。目前为止，都未能扎实的证实上述标记物具有预后意义。
分子检测
与皮肤黑色素瘤不同，黏膜黑色素瘤并无紫外线标签，且体细胞突变负荷显著较低。据报道，黏膜黑色素瘤的遗传学更不稳定，表现为结构编译、缺失、扩增。一般来说，黏膜黑色素瘤相比皮肤黑色素瘤来说，前者BRAF突变的几率较低，KIT和NF1突变的几率较高。还有人发现黏膜黑色素瘤存在SF3B1改变，但与前述KIT突变一样，这些都更常见于非鼻腔鼻窦处黏膜黑色素瘤。鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中NRAS突变的几率高达30%。有一组报道中，所有的鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤病例都检出了RREB1扩增，且大部分病例具有MYB的缺失。高达50%的鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中报道有细胞周期相关的基因改变，如CDK4的扩增、PTEN或p16/INK4a的缺失。
少数鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中也曾确定有TERT启动子突变。黏膜黑色素瘤中，GNAQ和GNA11的突变极为罕见，鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中检出这类突变的几率不足5%。鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤并无真皮透明细胞肉瘤特征性的EWSR1易位，后者曾被称为软组织黑色素瘤。
黏膜黑色素瘤的遗传学驱动事件繁多，且根据解剖部位的不同而不同。最新研究表明，鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中存在可以进行分子靶向干预的改变，但目前为止，仅在少数病例中进行了这方面的干预。
——未完待续——
往期回顾：
小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处黏膜黑色素瘤（一）
小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处黏膜黑色素瘤（二）
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