[导读] 编译整理：强子
侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎
侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎是一种相对罕见但病死率高的疾病，发生于免疫抑制患者，由侵袭性霉菌所致。临床上，该病可分为急性、慢性两种，前者是指病程不足4周，后者则是指病程超过12周。
急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎可累及免疫功能低下的成人和儿童，其中急性白血病患者和糖尿病患者最为常见。慢性（或亚急性）侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎多见于免疫功能部分低下者，如血糖控制欠佳的糖尿病患者、实体器官移植受者或长期使用皮质类固醇的患者。过去20年间，侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎的发病率持续上升，主要归因于血液系统恶性肿瘤治疗的进步导致免疫功能低下人群基数增加。
新冠病毒（COVID-19）大流行期间，部分住院患者继发侵袭性真菌感染，包括肺曲霉病和侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。现有文献多来自亚洲和中东地区；但美国、欧洲和南美也有包括毛霉病在内的侵袭性真菌感染病例报告。大多数COVID-19相关侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎病例发生于中重度COVID-19患者，且尤其与毛霉属真菌相关。在亚洲和西方国家，血糖控制不良被确认为此类病例最重要的易感因素，其次是低氧血症和使用类固醇。COVID-19相关侵袭性真菌感染的病死率高达33%-50%，非COVID-19相关的侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎死亡率同样居高不下（25%-60%）。
侵袭性真菌性伴有鼻窦炎的初始症状与其他类型慢性鼻窦炎相似，因此早期诊断高度依赖临床警惕性。若不及时治疗，症状会逐渐加重。患者可能出现疼痛、肿胀、鼻塞、发热、麻木、视力改变、头痛、分泌物、眼球突出、面肌无力或眼外肌无力。查体可见红斑、坏死及瞳孔异常等表现，其中坏死性改变是最强预测指标，但仅不足30%的患者在初诊时出现。首次活检最常见的受累解剖部位是中鼻甲（62%），其次为上颌窦、筛窦和蝶窦。
目前推荐将增强MRI作为侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎的无创筛查手段，CT可作为备选方案。需注意的是，这两种影像学检查在诊断中具有互补作用，但相较于组织病理学，其特异性相对有限。CT对早期检出至关重要，而MRI有助于明确疾病范围。
侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎标本的典型大体表现为苍白水肿表现的黏膜至暗黑色坏死黏膜，但由于组织送检一般为多块碎片形式，因此很少能在大体中识别出这一特征。
组织病理学是诊断侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎的金标准，急性与慢性形式的诊断标准相似。核心病理特征为免疫抑制患者的坏死黏膜或黏膜下组织中发现侵袭性菌丝。坏死是侵袭血管导致的，即使未明确观察到血管侵犯也几乎总是存在坏死；也可能有骨质侵袭。
图6.急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎中的坏死在低倍镜下即可识别，因为缺乏细胞核细节，相比存活组织（图A右侧）来说，粉红色更为显著（图A左侧）。高倍镜下，可见大量纤细真菌菌丝，形态学符合曲霉菌或暗色真菌特征。
图7.左图示存活血管管腔内的真菌菌丝，该血管位于坏死组织边缘。（右图）若取材较深，可能会看到真菌侵袭骨组织，本例中为根霉属导致的骨质侵袭。
对于免疫功能低下患者，若单独出现坏死或游离霉菌，即可视为疑似侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。因此，解读鼻窦活检标本时绝不可忽视坏死表现，一旦发现坏死应立即确定患者是否有合并症，并用特殊染色检测真菌。坏死可为局灶性或极为局灶，偶见仅累及黏膜表层，也可伴无结构纤维蛋白或富于黏液。出血和/或水肿可先于坏死或伴随坏死发生。若组织学特征提示可疑坏死和/或临床高度怀疑，建议尽量用特殊染色评估组织侵袭性真菌。
图8.侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎诊断策略。
首先确定组织是否有坏死；有坏死、且组织中能查到真菌菌丝，则诊断为急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎；有坏死，但组织中未见真菌菌丝，则为可疑急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。
如果无坏死，也要确定组织中是否有真菌菌丝：无坏死、无菌丝的情况下，不考虑侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。无坏死但有真菌菌丝的情况下，如果是非坏死性肉芽肿，则考虑慢性肉芽肿性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎；无坏死但有真菌菌丝的情况下，如果有出血、水肿或其他轻微组织学改变，则考虑早期的急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。
Tips：
结合一定的临床背景，仅坏死即可可疑侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎；
如果有下述两种情况，则建议尽量做特殊染色以评估组织侵袭性真菌：组织学有坏死证据；临床高度可疑。
真菌检查阳性的病例中，组织学也有重要意义，因为虽然组织培养才是确定真菌类型的金标准，但组织学检查可能是首次（部分病例可能是唯一的一次）确定具体真菌类型的机会，而确定具体病原体可以指导进一步治疗和手术处理。侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎相关的真菌中，最常见为曲霉菌属（Aspergillus）和接合菌纲（毛霉菌属Mucor与根霉菌属Rhizopus），其次为暗色真菌（双极霉属Bipolaris、弯孢霉属Curvularia、链格孢属Alternaria）以及非典型病原体（念珠菌属Candida、镰刀菌属Fusarium、赛多孢菌属Scedosporium、拟青霉属Paecilomyces及帚霉属Scopulariopsis）。
曲霉菌菌丝细长，呈锐角分支，分隔较多，可呈平行排列。暗色真菌与非典型真菌的形态学特征和曲霉菌存在重叠，因此组织病理学并非可靠的鉴别手段。此外，抗真菌治疗可改变真菌的组织病理学形态。Fontana-Masson染色可用于检测暗色真菌所含黑色素，但某些非暗色真菌（包括部分曲霉菌属菌种）也可阳性。不过，Fontana-Masson染色阴性结果可基本排除暗色真菌感染。相比之下，接合菌纲的菌丝宽大，分支角度宽而不规则，分隔稀少，形态怪异且细胞壁肥厚。
——未完待续——
往期回顾：
小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处真菌感染及鉴别诊断（一）
小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处真菌感染及鉴别诊断（二）
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