非侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎

因为环境中的真菌孢子会通过吸入持续进入鼻窦道，因此定植现象很常见。定植通常发生于先前存在损伤、解剖结构异常和/或微生物群改变的黏膜，且常无症状。解剖结构异常的情况下，湍流气流可能诱发萎缩性鼻炎，进而使黏膜易发生真菌定植。虽然定植本身并不等同于感染（鼻炎鼻窦炎），但部分患者中，定植会诱发炎症反应，这是最轻微的真菌性鼻炎鼻窦炎表现形式。因此，组织病理学表现通常是非特异性的且较为轻微。萎缩性鼻炎组织学上表现为呼吸型上皮基底膜增厚，伴上皮变薄和极少（或缺乏）炎性浸润。

定植的时候其实很少能看到真菌病原体，即使存在，也仅位于表面分泌物中而不侵入组织。这些病原体最常见的是仅见于培养中检出。另一方面，经抗生素治疗的细菌感染可能引起微生物群变化，最终导致黏膜表面腐生性真菌定植。此类情况下，组织学上可观察到更显著的混合性炎症浸润、伴或不伴黏液脓性渗出物。

真菌球（也叫做“鼻窦足菌肿”【mycetoma】）是位于鼻窦腔内的游离真菌菌丝团块，通常伴有黏膜炎症反应。这种情况可发生于任何鼻旁窦，但最常见于上颌窦。部分患者可通过CT而术前确诊，影像学表现为窦腔异质性不透光、伴窦腔扩张和窦壁骨质变薄。

大体表现方面，真菌球通常为棕灰色至绿色的质脆团块，位于鼻旁窦内且与黏膜无延续性，罕见情况下可因营养不良性钙化而呈砂砾样坚硬表现；但最常见的是以碎片形式被取出，混杂有黏膜组织、骨碎片及凝血块。

组织学上，真菌球的特征为散在紧密缠绕在一起的菌丝团块，最常见为曲霉菌属，是否含色素因菌种而异。少见情况下，这些团块可与偶钙化表现、对应大体检查时的质硬。偶可观察到孢子头结构，黏液脓性渗出物也比较常见。碎片状黏膜通常呈水肿伴慢性炎症细胞浸润，无明显嗜酸性粒细胞增多，且无侵袭性真菌微生物存在。

鼻腔鼻窦处真菌球需鉴别纤维素碎片或血凝块碎片、鼻腔鼻窦的细菌、变应性真菌性鼻炎鼻窦炎。除此之外，碎片状的黏膜组织也必须仔细检查，因为可能合并有其他病变，尤其是侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎。免疫功能低下的患者（主要为急性白血病患者）中，侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎可能与真菌球共存。极少数情况下，合并其他基础疾病的患者中，真菌球可能伴发非常表浅的黏膜受累，有学者将其称为“微侵袭性（micro-）真菌性鼻炎鼻窦炎”。这些患者并无急性侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎的暴发性临床表现（详见后述）

真菌球内的菌丝偶见发生退行性变，此时菌丝难以辨认。这种情况下真菌团块可能被误认为纤维蛋白聚集物（尤其在低倍镜下）。此时针对真菌的特殊染色（如六胺银染色[GMS]、过碘酸雪夫染色[PAS]等）具有鉴别价值。

图2.（A）游离真菌菌丝构成的真菌球。（B）退行性变的真菌球，可能与纤维素难以区分，但纤维素的时候伴有的红细胞（图C中箭头）及纤细纤维素（图D中箭头）有助于判定。

鼻腔鼻窦细菌团（bacteroma）是近期报道的一种细菌相关凝集物，常见于微生物培养阳性的患者；最常见为铜绿假单胞菌，但也可见金黄色葡萄球菌和中间普氏菌（Prevotella intermedia）。其大体表现为质实的黑色至绿色、不规则、质硬的实性肿物。组织学上，由大量致密、强嗜酸性物质构成，伴有营养不良性钙化、细菌菌落，且常见无折光性的假晶体物质。细菌团中不应检出真菌微生物；但推测部分细菌团可能是钙化后继发细菌定植的陈旧性真菌球，少数真菌球与细菌团共存的病例也支持这一点。

图3.细菌团是由大量细菌菌落及其相关碎屑构成的聚集物。部分病例可能源于有细菌定植的退变真菌球。本例中的细菌团在标本其他区域有真菌球。

变应性真菌性鼻炎鼻窦炎中，真菌成分一般为散在而非致密团块状，难以辨认，且位于变应性黏蛋白内（详见后述）；不过，变应性黏蛋白并非真菌球的特征性表现。变应性真菌性鼻炎鼻窦炎是一种发生于免疫功能正常个体的特应性慢性鼻窦炎，由吸入性真菌抗原引发的Ⅰ型超敏反应介导。患者最常见表现为轻微的慢性鼻炎鼻窦炎症状，具体如鼻塞、鼻漏、面部疼痛、嗅觉丧失、恶臭分泌物，但也可能出现眼球突出、视力丧失及海绵窦血栓形成等严重表现。目前已报道1例与免疫检查点抑制剂治疗相关的变应性真菌性鼻炎鼻窦炎病例，另有2例患者出现免疫检查点抑制剂导致的鼻窦炎但无明确病理诊断。

影像学上，变应性真菌性鼻炎鼻窦炎可有特征性表现：通常为双侧黏膜病变伴鼻腔受累，多数鼻窦完全不透光；也可表现为伴有骨质侵蚀的膨胀性肿块。非增强CT可显示变应性黏液，T2加权像上出现信号缺失，这与黏蛋白中游离水含量低有关。

大体上，变应性黏蛋白呈棕褐色、有恶臭，质地厚实、黏稠，常被描述为花生酱样或黏土样。组织学上，变应性真菌性鼻炎鼻窦炎表现为大量致密强嗜酸性黏蛋白聚集，内含嗜酸性粒细胞团，可伴有夏科-莱登结晶（Charcot-Leyden crystals）。可见交替分布的特征性嗜碱性“虎斑状”波纹结构（tiger stripes）。常规HE染色切片中，黏蛋白内偶可检出散在真菌菌丝。

图4.变应性真菌性鼻窦炎中特征性的稠厚、深染黏液，混杂有退行性变的嗜酸性粒细胞。六胺银染色可以显示出黏液中散在的真菌菌丝（左图中插图）；夏科-莱登结晶（右图中插图内箭头所示）常伴嗜酸性粒细胞，因此可见于变应性黏液中。

与变应性真菌性鼻炎鼻窦炎相关的最常见真菌为暗色真菌（dematiaceous fungi）中的双极霉（Bipolaris）和弯孢霉（Curvularia），占81%；其次为曲霉（Aspergillus）、凸脐霉（Exserohilum）和德氏霉（Drechslera）。很多病例中，组织切片未见菌丝且培养无真菌生长，但特征性变应性黏蛋白的存在已足以确诊变应性真菌性鼻炎鼻窦炎。对于这类未见真菌的病例，部分学者采用嗜酸性黏蛋白性慢性鼻炎鼻窦炎的称呼，并认为二者的临床特征方面可能稍有不同。除典型的变应性真菌性鼻炎鼻窦炎特征外，标本中通常有不同程度水肿和息肉样变的鼻窦黏膜碎片（炎性息肉），伴有富含嗜酸性粒细胞的淋巴浆细胞浸润。

组织学上，变应性真菌性鼻炎鼻窦炎需鉴别真菌球（见前文讨论）、侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎及普通黏蛋白。变应性真菌性鼻炎鼻窦炎与侵袭性真菌性鼻炎鼻窦炎的关键区别在于真菌菌丝的位置：前者菌丝位于黏蛋白内，而后者菌丝存在于坏死组织中。某些情况下，坏死组织可能类似变应性黏液，但细胞的鬼影结构提示坏死组织，嗜酸性粒细胞团则支持变应性黏液。与变应性黏液相比，普通黏液细胞稀少，或以中性粒细胞为主（非嗜酸性粒细胞），呈淡嗜碱性，且无结晶存在。

图5.变应性真菌性鼻炎鼻窦炎中，常见伴嗜酸性粒细胞的炎性息肉（左）；相反，普通型（非变应性）黏液为淡蓝色至粉色，稀薄、絮状（右图中箭头所示）。

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往期回顾：

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处真菌感染及鉴别诊断（一）