病理学特征

组织病理学检测历来是确诊淋巴管肌瘤病的金标准。大体表现方面，肺部因弥漫、均匀分布的多发、大小不等的小囊腔而导致体积增大及结构破坏。这一特征性表现与高分辨率CT中所见相对应。

图4.进展期肺淋巴管肌瘤病尸检肺标本肉眼观：正常肺组织已被弥漫性、（双侧分布）的囊腔广泛取代，病变累及全肺、包括肺基底段。囊腔大小从数毫米至数厘米不等。由于大量含铁血黄素沉积，因此肺组织呈现棕褐色。

组织学上，淋巴管肌瘤病的特征性表现为大小不等的囊腔形成，且有沿囊腔壁呈微结节状排列的不成熟平滑肌样淋巴管肌瘤病细胞增生。病变细胞巢可见于肺部的所有结构，具体如间质、淋巴管、动脉、静脉、气道、脏层胸膜。肺泡间隔及毛细血管受累可导致微出血和含铁血黄素沉积。常见II型肺泡细胞增生及弹力纤维、胶原的破坏。

淋巴管肌瘤病的细胞一般为梭形至卵圆形，胞质嗜酸性；也可有较小、圆形的上皮样细胞。梭形细胞多位于病变中央，较小的上皮样细胞如果存在则主要见于周围。免疫组化对于明确淋巴管肌瘤病的细胞具有决定性意义，一般会表达黑色素瘤标记HMB45和Melan-A，也会表达β-catenin、E-cadherin及平滑肌标记（如desmin、SMA）；ER和PR多为阳性，且ER在进展期的阳性率一般要高于早期。淋巴管肌瘤病的细胞还可表达神经源性标记，如peripherin（65%）、神经元特异性βIII微管（43%），后者的表达与早期淋巴管肌瘤病有关。

图5.肺淋巴管肌瘤病的典型组织病理学特征：（A）手术肺活检标本，低倍镜下可见肺实质内弥漫性囊腔、多发结节，后者为平滑肌样的淋巴管肌瘤病细胞构成；（B）病变细胞占据肺泡间隔，细胞呈梭形至卵圆形，胞质嗜酸性；（C）病变细胞环绕血管壁；（D）病变细胞环绕细支气管管壁；（E）图示气腔内簇状的吞噬含铁血黄素的组织细胞；（F）免疫组化HMB45，病变细胞阳性着色。

目前来说， HMB45免疫组化染色是淋巴管肌瘤病确诊的金标准。不过，有证据表明，对于肺部淋巴管肌瘤病的诊断来说，cathepsin K可能要比HMB45更为敏感。据报道，淋巴管肌瘤病中cathepsin K阳性细胞的比例要高于HMB45，总体阳性率也更高。

肺外淋巴管肌瘤病的组织学表现和肺部病变相似。淋巴管肌瘤病可以肺外表现为首发，具体包括淋巴结受累、肾脏及其他器官的血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤、乳糜性腹水。

淋巴结受累是散发型淋巴管肌瘤病常见的肺外表现，其发生率在不同研究中存在差异，具体为24%至77%不等。受累淋巴结一般见于腹部及腹膜后，但也可累及纵隔和腋窝淋巴结。可疑妇科肿瘤而行检查过程中，淋巴结活检组织病理学检查也可检出淋巴管肌瘤病。若淋巴结中意外发现淋巴管肌瘤病，一般建议行胸部CT评估是否合并肺部囊性病变。但需注意，偶发的淋巴结淋巴管肌瘤病并不一定提示患者当前存在、或未来会发展为肺淋巴管肌瘤病。

血管平滑肌脂肪瘤为少见的间叶性良性肿瘤，主要发生于肾脏，但也可见于肝脏和卵巢。这类肿瘤来源于血管周上皮样细胞。组织形态学方面，血管平滑肌脂肪瘤为比例不一的异常血管、梭形细胞、成熟脂肪细胞构成。血管平滑肌脂肪瘤在散发性淋巴管肌瘤病患者的占比约为29%；结节性硬化症相关患者的血管平滑肌脂肪瘤发生率更高。

虽然血管平滑肌脂肪瘤一般并无症状，尤其病变较小的时候；但病变较大（直径>4cm）或含有动脉瘤者可出现症状，如出血、腹痛。肾脏血管平滑肌脂肪瘤为影像学检出，如CT或MRI。肾脏病变中查见脂肪组织，则强烈提示存在血管平滑肌脂肪瘤。对于缺乏脂肪的血管平滑肌脂肪瘤来说，影像学并不可靠，明确诊断需依靠活检。

淋巴管肌瘤是淋巴管肌瘤病患者淋巴系统发生的良性肿瘤，最常累及胸导管、纵隔淋巴结及腹膜后淋巴结，但也可发生于其他部位。淋巴管肌瘤病患者检出这一病变的几率为16-38%。组织学上，其特点为有淋巴管肌瘤病细胞围绕的、大小不一的淋巴管增生。该病一般无症状，但部分患者也可出现下肢疼痛、淋巴水肿。肿瘤的大小可能在一天内因多种因素而变化，包括重力作用、空腹状态、运动及饮食摄入等。对淋巴管肌瘤进行活检、引流或手术切除时，存在诱发慢性淋巴漏的风险。

图6.淋巴管肌瘤病肺外受累的组织学表现。（A）胸部淋巴结，内有境界清楚的淋巴管肌瘤病细胞巢，取代周围及中央的淋巴细胞；（B）肾脏血管平滑肌脂肪瘤，可见脂肪、淋巴管肌瘤病细胞、血管；（C）盆腔淋巴结的淋巴管肌瘤，内有条索状的淋巴管肌瘤病细胞以及显著扩张的淋巴管。

细胞学检测可为乳糜胸、乳糜性腹水或肿大淋巴结标本提供淋巴管肌瘤病诊断的微创手段，但其敏感性尚未明确，且诊断阳性率较低。

结节性硬化症男性或女性患者的肺部可能会出现独特的病变，称为多灶性多结节性肺泡细胞增生（multifocal multinodular pneumocyte hyperplasia，MMNPH）、伴或不伴淋巴管肌瘤病。该病变表现为多灶性、界不清的结节状病变，大小可达数个毫米。肺泡壁因纤维化而轻度增厚，衬覆II型肺泡上皮。免疫组化检测，II型肺泡上皮阳性表达TTF-1、napsin A、表面活性蛋白（如表面活性蛋白A、B）、CK、mTOR信号通路标记物（如磷酸-s6核糖体蛋白）。阴性指标则有desmin、SMA、HMB45。多灶性多结节性肺泡细胞增生一般保持稳定，临床病程为良性。无结节性硬化症的患者发生多灶性多结节性肺泡细胞增生的情况极为罕见。

图7.肺泡壁可见Ⅱ型肺泡上皮细胞广泛增生，伴轻度纤维性增厚，肺泡腔内细胞成分主要为巨噬细胞。

淋巴管肌瘤病的诊断

当前的医学诊疗模式已转向优先采用微创手段、结合临床、影像、实验室数据综合分析而做出可靠诊断。按照这一策略，可减少高达70%的支气管镜肺活检或手术肺活检。目前，淋巴管肌瘤病诊断的首要步骤是全面的临床评估和高分辨率CT检查。若影像学可见特征性肺囊肿，且有其他相关特征（如血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤的典型CT表现、结节性硬化症的临床特征、乳糜性胸腔积液或乳糜性腹水、组织学或细胞学证实有淋巴管肌瘤病累及淋巴结），则可以确诊淋巴管肌瘤病。无淋巴结淋巴管肌瘤病、淋巴管肌瘤病CT表现不典型、高分辨率CT仅有特征性囊肿的患者，必须进行VEGF-D水平检测。这种情况下，若血清VEGF-D水平升高（≥800pg/mL）即可明确诊断，无需再进行肺或淋巴结活检。对于影像学特征典型、但无临床表现且VEGF-D阴性的患者，建议采取个体化诊疗策略，组建包括影像学专家在内的多学科会诊团队进行评估。美国胸科学会与日本呼吸学会已联合制定了淋巴管肌瘤病的临床诊断综合指南。

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往期回顾：

一文一病-淋巴管肌瘤病（一）

一文一病-淋巴管肌瘤病（二）