临床表现

淋巴管肌瘤病的临床表现会因受累器官的不同而不同。如前所述，淋巴管肌瘤病一般发生于绝经前女性，临床可能出现肺部疾病所致的持续症状以及由胸外器官受累导致的其他临床表现。临床症状常出现于妊娠后，或雌激素治疗后（如使用避孕药后）。最常见的呼吸道症状包括进行性加重的劳力性呼吸困难、乏力、自发性气胸和乳糜性胸腔积液。

近半数淋巴管肌瘤病患者以气胸为首发并发症。反复发生气胸在这类患者常见，且强烈提示该疾病。气胸患者的高分辨率CT常可发现潜在的肺大泡。若双侧肺大泡同时破裂，则可导致双侧气胸发作。胸痛、咳嗽、肺动脉高压及肺出血等症状相对少见。遗憾的是，由于上述症状缺乏特异性，患者在基层医疗机构常被误诊为哮喘、肺气肿或慢性阻塞性肺疾病等常见呼吸道疾病。

乳糜胸同样是淋巴管肌瘤病的常见临床表现，该病女性患者中乳糜胸的发生率为10%至28%。乳糜胸是指淋巴液（即乳糜）渗入胸膜腔的病理状态。其发病机制可能涉及胸导管或其分支被淋巴管肌瘤病的肿瘤细胞阻塞或破坏，或乳糜性腹水经膈肌淋巴管跨膈肌流动。乳糜胸积液通常表现为单侧，以右侧居多；但也可出现双侧积液。典型乳糜胸积液肉眼观呈乳白色混浊液体，其诊断需满足：胸腔积液甘油三酯水平＞110mg/dL（换算为mmol/L需乘以0.01127），或检出乳糜微粒。

乳糜性腹水又称乳糜性腹腔积液，是指乳糜液异常积聚于腹膜腔。这种情况相对罕见，淋巴管肌瘤病患者发现乳糜性腹水的几率约为3%-5%临床可表现为腹痛、腹胀。其诊断一般需腹腔穿刺，诊断标准与乳糜胸相同，即腹水甘油三酯＞110mg/dL或检出乳糜微粒。

如前所述，结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病，其特征为多器官良性肿瘤（偶见恶性肿瘤）形成，可累及皮肤、中枢神经系统、视网膜、心脏、肺、肝脏及肾脏等多个解剖部位。结节性硬化症的典型临床表现包括皮质结节、白质异常、视网膜病变、心脏横纹肌瘤、淋巴管肌瘤病、肾血管平滑肌脂肪瘤。

结节性硬化症需依据国际结节性硬化症联盟（National Tuberous Sclerosis Association）制定的标准，通过临床表现与全面评估而做出诊断。肺部受累主要表现囊性肺病以及少见情况下的多灶性微结节性肺泡细胞增生。结节性硬化症相关淋巴管肌瘤病在携带TSC2基因突变的患者中发病率显著增高。值得注意的是，男性结节性硬化症患者也可发生淋巴管肌瘤病，其肺部囊性病变的检出率为13%至38%。结节性硬化症相关淋巴管肌瘤病一般发生于青少年晚期至成年早期，患者发生肾脏和肝脏血管平滑肌脂肪瘤的风险升高，自发性气胸的发生率升高；不过，淋巴系统并发症（如乳糜胸、乳糜腹水、淋巴管肌瘤）相对少见。

现有回顾性流行病学研究表明，淋巴管肌瘤病患者发生乳腺癌的风险可能更高，其潜在机制也是当前的研究热点。有研究发现，人类的侵袭性乳腺肿瘤中，hamartin和tuberin的染色显著降低，且tuberin的转录水平降低。另一项研究表明，TSC2表达下调会导致乳腺癌肺转移增加，而使用雷帕霉素（rapamycin）抑制mTOR通路可抑制乳腺癌发展。值得注意的是，雌激素被认为是影响淋巴管肌瘤病和乳腺癌病理生理及进展的关键激素。基于上述发现，对适龄的淋巴管肌瘤病患者进行乳腺癌筛查具有重要意义。相关病例报告表明，淋巴管肌瘤病与肺癌发生风险存在相关性，尤其有吸烟史的淋巴管肌瘤病患者。

相关研究结论表明，与普通人群相比，淋巴管肌瘤病患者肺癌相对风险更高；45-49岁女性患者风险尤为突出。淋巴管肌瘤病患者发生肺癌的年龄也要比普通人群更年轻（53岁 VS. 65.9岁）。不过，目前为止还没有针对淋巴管肌瘤病患者肺癌低剂量CT筛查相关建议。未来尚需进一步研究此类筛查措施的实际效果、成本效益及风险收益比。西罗莫司（sirolimus）能否降低淋巴管肌瘤病患者肺癌风险尚不明确，该领域仍需进一步研究论证。

影像学

针对淋巴管肌瘤病的影像学检查多数是在患者出现进行性呼吸困难、气胸复发时才进行的。胸部X线片所见无特异性，且有时是正常的。对于可疑淋巴管肌瘤病的患者来说，推荐进行高分辨率CT检测；因为可以识别出一系列特殊、且高度特异性的表现，如边界清晰的圆形薄壁囊肿，常为弥漫性双侧分布、均匀累及全肺野。这些囊肿并无小叶中心血管穿行，且可以累及肋膈角，与肺的朗格汉斯细胞组织细胞增生症有所不同。囊肿直径不一，4mm至40mm不等。建议通过高分辨率CT检出至少10个以上典型囊肿可以作为确诊的可靠依据。

除了胸部高分辨率CT外，对腹部和盆腔做CT检查以评估是否存在血管平滑肌脂肪瘤、并评估其范围也是很关键的，同时还需评估是否有腹腔淋巴结的增大、是否有血管平滑肌瘤。由于相关结果可帮助临床确诊淋巴管肌瘤病而无需手术活检，因此具有重要意义。

图2.本例淋巴管肌瘤病患者为33岁女性、以双侧自发性气胸为临床表现。图示左侧胸腔闭式引流术后的后前位胸片，可见右侧气胸持续存在（红色箭头标示），双侧弥漫性网格状阴影，左侧肋膈角区囊状透亮影（绿色箭头标示）

图3.本例为38岁女性，主诉劳力性呼吸困难及腹痛。（A）胸部轴位高分辨率CT，可见双肺遍布薄壁囊肿（蓝箭头示其中一个），囊肿直径5-24mm；（B）冠状面盆腹腔CT重建，可见双肾低密度占位，符合血管平滑肌脂肪瘤；最大病灶位于左肾（红箭头标示），大小约40.3×45.6mm。

临床实验室检查

患者在高分辨率CT检查中发现肺部囊性病变时，通常需进行某些实验室检查以评估淋巴管肌瘤病的可能性并排除其他鉴别诊断。相关检测包括血管内皮生长因子D（VEGF-D）检测、α1-抗胰蛋白酶缺乏检测、用于轻链沉积病的血清蛋白电泳和游离轻链定量检测，以及针对自身免疫性疾病的自身抗体检测（包括类风湿因子、抗核抗体和干燥综合征相关抗体）。针对具体患者的检测项目组合，应根据其临床表现和影像学检查结果进行个体化选择。

VEGF-D是淋巴管生成和淋巴管肌瘤病细胞迁移过程中的关键生长因子。约70%的女性淋巴管肌瘤病患者存在VEGF-D水平升高。临床研究也表明，散发型淋巴管肌瘤病患者的血清VEGF-D水平显著高于其他囊性肺疾病。VEGF-D≥800pg/mL可作为淋巴管肌瘤病诊断的辅助标准；据报道，以此为据，诊断淋巴管肌瘤病的阳性预测值为100%，阴性预测值为61%。因此，一定要强调的是，VEGF-D检测值＜800 pg/mL时，仍需结合临床及其他检查结果综合判断，不可单独作为排除淋巴管肌瘤病的诊断依据。还要指出的是，VEGF-D属于VEGF家族成员，后者还包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和胎盘生长因子；只有VEGF-D才对淋巴管肌瘤病的诊断有临床意义。

支气管镜检查及经支气管肺活检

支气管镜用于诊断淋巴管肌瘤病，仍是一个有争议的话题。临床高度怀疑淋巴管肌瘤病时，一般无需支气管镜检查；支气管肺泡灌洗在该病诊断中的价值也有限。不过，支气管镜可为其他肺部囊性病变（如肺部朗格汉斯细胞组织细胞增生症）的诊断提供有用信息。

临床和影像学表现不典型、需进一步鉴别其他肺部疾病的情况下，可以进行经支气管肺活检和经支气管冷冻肺活检。胸部高分辨率CT表现为淋巴管肌瘤病的典型囊性改变、但缺乏其他证实性特征时，这两项技术也有帮助。淋巴管肌瘤病患者经支气管镜肺活检的阳性率约60-70%，具体可能与肺囊肿累及范围、一氧化碳弥散能力下降以及第一秒用力呼气容积降低相关。经支气管肺活检是手术肺活检的安全有效替代方案，其总体风险效益比更具优势。相关并发症有气胸、出血及感染，发生率不足5%。经支气管冷冻肺活检对淋巴管肌瘤病的整体诊断率与常规经支气管肺活检相近，但有报道称，高分辨率CT仅有轻微囊性病变的情况下，经支气管冷冻肺活检具有更高的诊断效能。

目前可通过多种微创技术获取淋巴管肌瘤病肺外病变的组织学与细胞学标本，具体包括：乳糜胸胸腔穿刺术、乳糜腹水腹腔穿刺术、淋巴管肌瘤细针抽吸活检、淋巴结细针穿刺术和腹部/盆腔血管平滑肌脂肪瘤穿刺活检（包括细针抽吸与空心针活检）。

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往期回顾：

一文一病-淋巴管肌瘤病（一）