引言

淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的多系统疾病，属于血管周上皮样分化肿瘤家族成员；同时该病也被认为是一种低度恶性肿瘤，具有向远处器官转移并引发破坏性囊性肺部病变的可能。著名病理学杂志《Arch Pathol Lab Med》曾刊登了针对这一病种的详尽综述，为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

流行病学

淋巴管肌瘤病一般发生于20-40岁女性，平均年龄34岁；不过任何年龄都可发病：文献中数据从年轻人到80多岁均有报道。具体发病率为0.23-0.31例/年/百万，且随着我们对这一病种的认识深入、筛查增加，其发病率也在上升中。目前最大规模的相关研究中，认为每百万女性发病3.4例-7.8例，不同国家和地区之间也存在差异；比如有研究认为，每百万成年女性中淋巴管肌瘤病的病例数为23.5例。

结节性硬化症（Tuberous sclerosis，TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，发病率在活产儿约为1/6000至1/10000，女性患病率约为1/20000。就结节性硬化症的成人女性来说，26%至45.5%会发生与散发性淋巴管肌瘤病完全相同的肺部囊性病变。与结节性硬化症相关的淋巴管肌瘤病似乎要比散发性淋巴管肌瘤病更为常见，据估计前者的发病率是后者的5-10倍。不过，注册系统和临床试验中报告的大多数病例为散发性淋巴管肌瘤病。这种明显的不一致可能是由于部分结节性硬化症患者的淋巴管肌瘤病未被识别出来，临床医生主要去关注这些患者显著的其他合并症了。

尽管结节性硬化症和淋巴管肌瘤病均未表现出明显的地域或种族倾向，但有研究发现美国白人女性的结节硬化症相关淋巴管肌瘤病和散发性淋巴管肌瘤病患病率可能更高。这种种族差异可能反映了美国白人女性相比亚裔和非裔美国女性享有更优的医疗资源（即检出增多）。此外，已有少数男性及青春期前女孩患淋巴管肌瘤病的病例报道。男性患者的病情进展通常较女性更为缓慢温和。吸烟并非淋巴管肌瘤病的致病因素，但可能加速肺功能下降并损害生活质量。

遗传学及信号通路

淋巴管肌瘤病的发病机制涉及肺内所有解剖区域以及胸腹部淋巴管中一种称为平滑肌样细胞的细胞异常增殖。这些细胞携带TSC复合体亚基1（TSC1）和/或TSC复合体亚基2（TSC2）的单等位或双等位基因突变。现有遗传学数据表明，多数散发性淋巴管肌瘤病病例存在TSC2基因的体细胞突变。日本一项纳入22例散发性淋巴管肌瘤病的研究中，仅1例（4.5%）检出TSC1种系突变。相比而言，结节性硬化症相关淋巴管肌瘤病患者则TSC1和TSC2均有突变。值得注意的是，结节性硬化症具有母系遗传特性（可垂直传递至子代），而散发性淋巴管肌瘤病无遗传特性。

TSC2的蛋白产物为tuberin，TSC1的蛋白产物为hamartin。Tuberin和hamartin形成异源寡聚体，作为肿瘤抑制复合物、通过中间蛋白RHEB负向调控mTOR信号通路。RHEB在与GTP结合时被激活。完整的tuberin-hamartin复合物通过将GTP水解为GDP而维持RHEB的失活状态。低氧和低能量状态可激活tuberin-hamartin复合物中的GTP酶活性，而雌激素和生长因子则会抑制该活性。生长因子刺激后，hamartin-tuberin复合物发生磷酸化，导致其GTP酶活性降低。随着这一活性下降，RHEB更易被激活（与GTP结合），最终导致mTOR信号通路活化。随后，mTOR与raptor（调节相关蛋白）及G蛋白β亚基样蛋白结合，促进核糖体生物合成和蛋白质合成，并导致细胞异常增殖与存活、淋巴管生成、自噬受抑制。

图1. 淋巴管肌瘤病发病机制中信号通路失调示意图

淋巴管肌瘤病中，由于TSC基因突变，负责调控mTOR活性的hamartin-tuberin复合体功能丧失，导致mTOR失调、mTOR信号通路异常活化。其结果是，细胞表现出蛋白质合成增加、增殖失控和存活异常。

发生机制

淋巴管肌瘤病中的细胞可经血流和淋巴循环迁移并浸润肺部，但其精确起源尚未明确。目前关于淋巴管肌瘤病细胞起源的假说包括：血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）细胞、淋巴管或骨髓来源细胞、神经嵴细胞（neural crest cells，NCCs）、子宫或卵巢来源细胞；相关假说的支持性证据，请移步原文。

淋巴管肌瘤病的细胞在肺部增殖会破坏肺实质，导致全肺囊性变，部分患者最终发展为呼吸衰竭。随着囊肿增大，其在胸部CT中的表现与弥漫性肺气肿相似。囊肿破裂可引发气胸，这也是淋巴管肌瘤病的常见临床表现，严重时可致命。目前，淋巴管肌瘤病患者肺囊肿形成的机制尚存争议，可能与以下因素有关：淋巴管肌瘤病细胞在气道内及周围的增殖导致气体潴留，肺组织坏死，蛋白酶平衡失调，淋巴管生成障碍。

淋巴管肌瘤病的细胞在淋巴管内增殖，可导致淋巴管阻塞和扩张，形成乳糜样囊内积液。这些积液最终可能破裂进入胸腔引发乳糜胸，或进入腹腔导致乳糜性腹水。值得注意的是，淋巴管肌瘤病的细胞还具有向肺移植患者的移植肺扩散的能力。

其他相关因素

雌激素、尤其雌二醇在淋巴管肌瘤病的发生发展中起关键作用，相关证据也支持这一点，比如：该病几乎仅发生于女性，有孕期病情加重的报道，含雌激素的避孕药可诱发病情进展，月经期症状恶化，绝经后肺功能下降速度减缓。

尽管学术界已付出大量努力探究激素与淋巴管肌瘤病发病机制之间的分子相关性，但迄今尚未转化为有效药物的开发。关于其他激素在淋巴管肌瘤病发病机制及整体疾病进展中的作用研究较少。尽管已有研究者在淋巴管肌瘤病患者肺组织中检测到孕激素受体的存在，但其作用尚不明确，且孕激素并未显示出对肺功能恶化的保护作用。淋巴管肌瘤病患者的血液催乳素水平也显著升高，这可能加速肺功能下降并促进疾病进展。此外，胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子等其他因子，也被认为与淋巴管肌瘤病细胞的生长和迁移密切相关。

淋巴管肌瘤病中的细胞可通过PD-1与其配体PD-L1的相互作用而逃避免疫系统攻击。研究证实，淋巴管肌瘤病中的细胞PD-L1表达上调，而淋巴管肌瘤病结节和血管平滑肌脂肪瘤病灶中的T细胞表达PD-1。相应配体与受体结合后，会抑制T细胞功能，进而导致T细胞耗竭。阻断PD-1及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4；是免疫球蛋白超家族成员，由T细胞表达并传递抑制性信号）的抗体在TSC2缺陷型肿瘤中展现出抑制肿瘤生长、增强T细胞浸润的潜力。有报道称一例上皮样血管平滑肌脂肪瘤的年轻成人患者使用纳武利尤单抗（nivolumab）进行抗PD-1免疫治疗后获得持续应答。

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参考文献

Bouanzoul MA, Rosen Y. Lymphangioleiomyomatosis: A Review. Arch Pathol Lab Med. Published online November 11, 2024.

doi:10.5858/arpa.2024-0206-RA