[导读] 编译整理：强子
SDH缺陷型GIST：主要为上皮样、发生于胃部
约10-15%的成人GIST、约85%的儿童GIST并无KIT/PDGFRA突变。儿童的这类肿瘤很多是SDH缺陷型GIST，后者在所有胃部GIST中占比约为7.5%。有一项705例胃部GIST的研究中，76例为SDH缺陷型GIST。SDH缺陷型GIST患者的年龄平均数为32岁，但13%的病例确诊时≥50岁，因此不能仅因年龄一项而不进行SDH缺陷检测，尤其形态学表现很明显的时候。
SDH缺陷型GIST是SDH基因功能缺失所致。SDH蛋白有四个亚基，分别为SDHA、SDHB、SDHC、SDHD。SDH为线粒体酶，在电子传递链（SDHA）和三羧酸循环（SDHB）中发挥重要作用。虽然SDH位于线粒体，但其编码是细胞核DNA而非线粒体DNA。SDH通过琥珀酸脱氢而催化延胡索酸的形成。SDH功能缺失导致琥珀酸在胞质内蓄积，通过导致组蛋白甲基化而发挥致癌作用，并导致某些转录因子表达增加，具体如VEGF、IGF1。
SDH四个亚基中的任意一个缺失，都可导致整个SDH功能缺失、SDHB蛋白释放入胞质；肿瘤细胞中SDHB表达缺失可以通过免疫组化可靠的检出。虽然SDH缺陷型GIST并无KIT/PDGFRA突变，但总是kit和DOG-1阳性。
SDH功能缺失可以是因为前述亚基相应基因至少一个的缺失（双等位失活），也可因为SDHC的表观性启动子超甲基化。对于表观型改变的GIST来说，并无结构性突变。亚基突变的情况下，SDHA突变最为常见，约占SDH缺陷型GIST的30%。该突变是双打击所致，即第一个等位基因由于种系突变而失活，第二个等位基因为体细胞性突变或杂合性缺失而失活。SDHA突变的GIST免疫组化中SDHA、SDHB均不表达；SDHB、SDHC、SDHD突变为种系突变，在SDH缺陷型GIST中占比高达30%，且免疫组化中SDHB表达缺失。
形态学方面，SDH缺陷型GIST病灶主体位于固有肌层，呈不常见的丛状结构，这就是加做SDHB免疫组化检测的线索之一。如前所述，SDHB免疫组化是SDH缺陷型GIST的可靠检测标记，且可以作为所有病例的替代性标记。该标记应联合kit和DOG-1用于SDH缺陷型GIST的筛查。如果SDHB表达缺失，还应加做SDHA免疫组化检测。SDHB完整的情况下，为弥漫、强阳性的颗粒状胞质着色，而着色缺失则为完全不着色。需要注意的是，内皮细胞、间质细胞、炎症细胞都可作为极好的内对照，也应表现为弥漫、强阳性的颗粒状胞质着色。
图7.SDH缺陷型GIST；图示丛状模式。图中右下角可见栓塞治疗残留的物质。
图8.SDH缺陷型GIST；瘤细胞上皮样，有轻度显著的核仁。
图9.SDH缺陷型GIST，免疫组化SDHB，瘤细胞无胞质着色，但肿瘤结节之间的固有肌束呈完整着色。
还需注意Carney-Stratakis综合征和Carney三联征的问题。顺便需要指出的是，这些和Carney综合征是不同的，后者是指黏液瘤、斑点状色素沉着、内分泌活性高，而并无GIST。
对于SDH缺陷型GIST的鉴别诊断来说，重要的是胃部PDGFRA突变型GIST，后者常为上皮样，但一般kit表达为阴性或局灶着色。
图10.胃部PDGFRA突变型GIST，肿瘤呈一定黏液样、水肿表现，但kit着色阴性；PDGFRA阳性（B）。
SDHB的免疫组化结果也要仔细判断。如前所述，着色缺失是指肿瘤细胞完全不着色；但有些SDH缺陷型GIST会呈颗粒状弱阳性、或淡淡的（blush）着色。纳入23例分子证实的SDH缺陷型GIST研究中，发现1/3的病例存在SDHB的异常表达。将肿瘤细胞的着色与内对照进行比较，可以避免误判；不确定的病例可进行分子检测。SDHB的异常着色在SDHD突变型GIST更为多见。
确定出SDH缺陷型GIST具有几个重要意义。首先，这类病例的风险度分层并不像经典GIST那样取决于部位、大小、核分裂，且这类病例容易转移至淋巴结。其次，很多转移性病变的患者对酪氨酸激酶抑制剂疗效差，但可以长期生存。第三，种系性SDH突变患者发生其他肿瘤的终生风险增加，具体如副节瘤、肾细胞癌，因此需进行遗传学咨询。
SDH缺陷型GIST要点
Ø 发病早，大多在40岁以前（年龄较大者少见）；
Ø 仅见于胃（更多见于胃窦和远端胃）；
Ø 主要为上皮样或混合型；
Ø 多结节状（丛状）生长；
Ø 总是阳性表达kit和DOG-1；
Ø 早期转移；
Ø 并不遵从经典型GIST的风险评估方案；
Ø 不管是哪个亚基突变，都表现为SDHB免疫组化着色缺失；SDHA突变者SDHA和SDHB着色均缺失；
Ø 分子机制为任意四个亚基的种系突变或SDHC的表观遗传学沉默；
Ø 对酪氨酸激酶抑制剂的疗效差；
Ø 复发比例高，建议终生随诊；
Ø 发生其他肿瘤的风险升高，如包括嗜铬细胞瘤在内的副节瘤、肾细胞癌。
——未完待续——
往期回顾：
读文献，学病理-GIST的亚型及相应诊断陷阱（一）
读文献，学病理-GIST的亚型及相应诊断陷阱（二）
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