B细胞肿瘤中的其他异常表达

CD56异常表达

CD56为免疫球蛋白超家族的成员之一，也是神经内分泌肿瘤的敏感标记之一。就造血系统恶性肿瘤来说，CD56主要表达于NK/T细胞淋巴瘤、浆母细胞型浆细胞肿瘤、骨髓增生异常综合征/肿瘤、急性髓系白血病。相反，CD56在B细胞的非霍奇金淋巴瘤中罕见阳性，具体比例为0.5-5.5%。

就B细胞淋巴瘤来说，CD56阳性主要见于弥漫大B细胞淋巴瘤，检出率为0.5-7%；也罕见于套细胞淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤。临床上，CD56阳性弥漫大B细胞淋巴瘤更多见于男性、多为生发中心B细胞亚型、且可能意味着预后较好。此外，CD56阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中，约60%的病例有结外受累，表明CD56可能参与了肿瘤细胞的外渗（extravasation）从而导致结外播散。

图7.CD56阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。（A）本例来自腹股沟淋巴结，免疫组化阳性表达CD45（B）、CD20（C）、PAX5（D）；CD56阳性（E）而不表达CD138（F）。

CD56和CK的共表达也曾见于弥漫大B细胞淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤，本文后续会有详细讨论。因此，CD56阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤可能会与神经内分泌肿瘤混淆，尤其累及肺部的小细胞癌、且未做淋巴造血系统标记（CD45、CD20）检测的情况下。

弥漫大B细胞淋巴瘤中异常表达P63、P16

从诊断的角度来说，p63和p16的共表达在弥漫大B细胞淋巴瘤是很常见的，这可能会导致与头颈部HPV相关的癌出现混淆。

P63是鳞状分化或基底分化的癌的标记。弥漫大B细胞淋巴瘤中表达p63的几率为42.5-47.8%，可能会导致诊断困难，尤其是结外受累以及细胞形态不典型的弥漫大B细胞淋巴瘤，前者如发生于头颈部及肺部者，后者如细胞高度多形性、间变性。此外，还有除p63外、CK（如AE1/AE3、OSCRA、MNF-116）与TTF1共表达的弥漫大B细胞淋巴瘤罕见病例报道。与p63不同，p40对于癌的特异性更高，在弥漫大B细胞淋巴瘤中大多为阴性。

图8.P63和p16共表达的弥漫大B细胞淋巴瘤，本例部位为口咽部，免疫组化表达CD20（B）、p63（C）和p16（D）。

目前关于弥漫大B细胞淋巴瘤中p63阳性的预后意义还有争议。有研究发现，p63阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后与细胞来源（即生发中心B细胞型、还是非生发中心B细胞型）无关，但p63阳性病例的预后差。相反，也有研究称p63阳性是高级别大B细胞淋巴瘤预后好的独立预后因素。

纵隔原发大B细胞淋巴瘤中，有报道称大部分病例都会有p63的表达，而经典型霍奇金淋巴瘤中则大多为p63阴性。因此，p63可能可以用于这两个瘤种的鉴别。不过，胸腺瘤也总是表达p63，肺门部位的鳞状细胞癌也表达p63，因此纵隔原发B细胞淋巴瘤的诊断可能有难度。加之这些部位的组织一般取材有限、并有显著挤压表现，导致问题进一步复杂。

P16表达可见于45.7%的弥漫大B细胞淋巴瘤，且这一表达与CD10阳性、生发中心B细胞表型显著相关。此外，p16表达与增殖指数高呈负相关。FISH检测证实，p16蛋白的表达与p16基因的缺失是互斥的，而p16蛋白的表达与p16基因的获得无相关性。

经典型霍奇金淋巴瘤异常表达T细胞标记及细胞毒性标记

经典型霍奇金淋巴瘤中，约5-15%的病例表达一项或多项T细胞标记，如CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8。就T细胞标记阳性的经典型霍奇金淋巴瘤来说，最常见检出的是CD4和CD2，阳性几率分别为80%、77%。细胞毒性标记TIA1和颗粒酶B在经典型霍奇金淋巴瘤中的阳性率则分别为32.4%、7.4%。表达T细胞标记或细胞毒性标记的经典型霍奇金淋巴瘤病例的特点，是预后不良，且经典型霍奇金淋巴瘤中T细胞抗原异常表达与无事件生存、总生存降低有关。

图9.同时表达CD4和颗粒酶B的经典型霍奇金淋巴瘤。本例经典型霍奇金淋巴瘤阳性表达CD30（A） 

异常表达T细胞标记和细胞毒性标记的经典型霍奇金淋巴瘤可能会与ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤混淆，尤其是经典型霍奇金淋巴瘤的细胞呈实性片状、伴合体状生长的时候。相反，伴JAK2重排的ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤罕见情况下在形态学和免疫组化都会非常类似经典型霍奇金淋巴瘤，伴HRS样细胞、嗜酸性粒细胞、且在CD30阳性基础上常有CD15的表达。经典型霍奇金淋巴瘤中，19%的病例会有Syn的阳性表达，但不表达CD56或CgA。形态学方面，经典型霍奇金淋巴瘤一般会在混合型炎症细胞（如淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞）浸润的背景中散在HRS细胞，而ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤多为间变性细胞成实性片状、常伴淋巴窦浸润。尽管经典型霍奇金淋巴瘤可有T细胞标记和/或细胞毒性标记的异常表达，但其中的HRS细胞散在表达PAX5，且大部分CD15阳性；另一方面，ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤的细胞一般表达CD43和多种T细胞标记（虽然常见部分T细胞标记的表达缺失）。分子检测可用于检测经典型霍奇金淋巴瘤中的克隆性IgH重排，但可能需要显微切割。因此，准确诊断T细胞标记和细胞毒性标记异常表达的经典型霍奇金淋巴瘤，需要仔细的形态学评估、了解相关陷阱、并选择必要的免疫组化标记。

B细胞肿瘤中的其他异常表达

浆细胞肿瘤常见有CD20（20-35%）、cyclin D1（20-30%）、和/或CD45的阳性表达。这类异常与t(11;14)(q13;q32)易位及淋巴细胞表现显著相关，因此浆细胞肿瘤可非常类似边缘区淋巴瘤、尤其发生于髓外或骨外的情况下。

图10.CD20阳性、CD45阳性的浆细胞肿瘤。（A）本例形态学有淋巴细胞表现，免疫组化表达CD45（B）、CD20（C）、cyclin D1（D）和CD138（E），且有λ轻链限制性（F）。

伴多形性或母细胞形态的套细胞淋巴瘤可异常的表达CD10和/或BCL6而不表达CD5。此时可能会误判为弥漫大B细胞淋巴瘤、甚至Burkitt淋巴瘤。因此，大B细胞淋巴瘤的首诊中强烈建议加做cyclin D1和SOX11。

图11.母细胞型套细胞淋巴瘤、CD5表达缺失但有BCL6和CD10的共表达。（A）形态学为母细胞型套细胞淋巴瘤，免疫组化表达CD20（B），但不表达CD5（C）。瘤细胞阳性表达BCL6（D）、CD10（E）和cyclin D1（F）；进一步免疫组化，SOX10阳性，但不表达CD34和TdT。 

据报道，有少数（3.8%）弥漫大B细胞淋巴瘤病例在SPT24克隆号的TTF1检测时会出现非特异性阳性，而8G7G3/1克隆号者所有病例均为阴性。因此，肺部CD56阳性弥漫大B细胞淋巴瘤同时有TTF1表达的情况下，不要与小细胞癌混淆。

罕见的情况下，弥漫大B细胞淋巴瘤中可出现CD138的表达，甚至在两例CD20阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤中。对于CD20和CD138均有表达的B细胞质量来说，首先考虑浆细胞肿瘤；不过，无骨髓瘤相关临床表现及实验室特征、但却有多项B细胞标记表达的病例中，则要考虑弥漫大B细胞淋巴瘤。此外，CD138阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤与CD20阳性的浆细胞肿瘤鉴别，需要整合临床情况、实验室检查，且需有B细胞标记和浆细胞标记的结果。

图12.CD138阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。（A）本例为18岁患者，免疫组化CD20（B）和PAX5（C）阳性，且有CD138的异常表达（C）。同时，瘤细胞弥漫、强阳性表达CD45、CD19、CD79a、OCT2。本例无骨髓瘤相关特征。

——未完待续——

往期回顾：

读文献，避陷阱-淋巴瘤中相关标记的异常表达（一）

读文献，避陷阱-淋巴瘤中相关标记的异常表达（二）