滑膜腱鞘巨细胞瘤

滑膜腱鞘巨细胞瘤的诊断大部分情况下都比较简单，但由于细胞形态多样、间质也存在诸多变化，因此可能会有异质性而导致诊断陷阱。较大、且巨细胞少的肿瘤并伴关节外成分时，如果是部分标本、尤其粗针穿刺活检，则可能会给病理医师带来显著诊断困难，尤其未能获知与关节或关节囊相关的情况下。这一现象并不少见，高达20%的滑膜腱鞘巨细胞瘤中并无巨细胞，且可能需要详尽的免疫组化来排除其他良性或恶性病变，具体如黑色素瘤、癌、肉瘤。大量泡沫样组织细胞的部分标本中，也可能会误判为系统性组织细胞增生症，如Erdheim-Chester病，这种情况除非相关影像学发现与关节相关、且有特征性影像学表现，否则甚至可能需要进行分子检测才能将相关病变确诊为滑膜腱鞘巨细胞瘤。

图6.缺乏巨细胞的滑膜腱鞘巨细胞瘤，图中形态学为片状上皮样单核细胞。完全没有巨细胞，因此形态学诊断困难。RNA测序查见CSF1::CD101融合转录，从分子角度证实为滑膜腱鞘巨细胞瘤。 

伴广泛坏死的滑膜腱鞘巨细胞瘤也可能会导致诊断困难。本文原作者表示在日常工作中还是有一定几率见到这一现象的，其原因可能是绒毛结节状滑膜凸起扭转并伴梗死所致。周边可能有一圈残余肿瘤细胞，或者肿瘤细胞并不明显，此时诊断滑膜腱鞘巨细胞瘤可能就只能通过坏死区偶见巨细胞的鬼影而做出了。不那么弥漫的滑膜腱鞘巨细胞瘤与伴显著含铁血黄素沉积且有滑膜绒毛状增生的滑膜炎鉴别，也会非常困难。滑膜下方间质内均匀散在少许单核细胞，并有极少破骨细胞样巨细胞，是支持滑膜腱鞘巨细胞瘤的特征。

图7.（a）局部带蒂的滑膜腱鞘巨细胞瘤，颈部出现了扭转。（b）组织学可见广泛梗死，周边有一圈肿瘤细胞（星号所示）；（c）如果滑膜腱鞘巨细胞瘤完全坏死，则巨细胞的鬼影状轮廓是一个有助于诊断的线索（三角形所示）；也可见含铁血黄素沉积及泡沫细胞。 

免疫组化

滑膜腱鞘巨细胞瘤中的瘤细胞为滑膜细胞表型，是巨噬细胞克隆刺激因子1（macrophage colony-stimulating factor 1，CSF1）融合所示。显色原位杂交或免疫组化检出CSF1过表达，是一项有用的诊断手段。不过，大部分普通组织学实验室中都没有这些标记。由于CSF1过表达也可见于炎症性及非特异性滑膜炎，因此这些辅助检查结果的解读中要注意，尤其要关注阳性细胞的分布：在滑膜炎中是线状分布，在滑膜腱鞘巨细胞瘤中是多灶性/弥漫性分布。

滑膜腱鞘巨细胞瘤中肿瘤性单核细胞中同时存在clusterin和desmin的表达，后一指标仅局灶分布，且常显示出树状凸起。Podoplanin有不同程度的阳性表达。背景中的组织细胞可通过组织细胞标记CD68和CD163显示出来，但肿瘤细胞阳性表达CD68、而CD163一般为阴性。

分子特征

关于滑膜腱鞘巨细胞瘤是反应性病变、还是肿瘤性病变，以往还存在争议。早期的研究中未能证实病变的克隆性，更是导致这一问题复杂化。尽管现在认为滑膜腱鞘巨细胞瘤毫无疑问是肿瘤性病变，但其中肿瘤性成分和反应性炎症成分是共存的。滑膜腱鞘巨细胞瘤中发现有CSF1及其配体的高表达，进而发现了CSF1基因与COL6A3的融合，这一表现可见于三分之一的病例，且是最常见的融合。这种情况下，推测CSF1受COL6A3启动子的强力控制，类似隆突性皮肤纤维肉瘤中的COL1A1::PDGFR融合。滑膜腱鞘巨细胞瘤中，具有CSF1融合的肿瘤细胞只占小部分，2%到25%不等。表达CSF1的肿瘤细胞数量少，很可能会被表达CSF1受体的炎症细胞掩盖。

最近的测序分析发现，滑膜腱鞘巨细胞瘤中CSF1融合的几率约为70%，其融合配体多样，包括NOTCH2、COL3A1、TGFBR3、CD101、VCAM1、FN1、CDH1、CDH17。融合转录本中都缺失CSF1基因的9号外显子，而这一区域含有负性调节序列；融合转录本中都存在CSF1的功能结构域，说明其构成性过表达可能是与融合类型无关的截断机制。CSF1通路也是几种酪氨酸激酶抑制剂的靶点，目前正在研究中，且相关结果令人鼓舞。

肿瘤抑制基因CBL中的独特突变，也见于35%的滑膜腱鞘巨细胞瘤而与CSF1融合无关。已知CBL突变可见于慢性粒单核细胞白血病和幼年型粒单核细胞白血病，目前认为这一突变延长了某些酪氨酸激酶活化后的活性，可能导致了更多的细胞增殖。初步数据表明，伴CBL突变的滑膜腱鞘巨细胞瘤可能病变的局部控制会更差，但尚需更加详尽的研究。

恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤

恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤是极为罕见的侵袭性肉瘤，文章中报道了50余例，在滑膜腱鞘巨细胞瘤中占比不足0.1%。这样的病例大部分发生于中年至老年人的下肢，年龄分布10-79岁均有报道，多位于膝部。有3例发生于儿童的报道。

恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤的诊断困难，部分是由于其极为罕见，且形态学存在变异。此时的肉瘤样成分可类似骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、伴有片状或散在非典型细胞的富于巨细胞的恶性肿瘤。按照Goldblum等人提出的严格标准，恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤的诊断应符合：（1）肉瘤样成分与典型的滑膜腱鞘巨细胞瘤并存（即原发）；或（2）此前诊断为良性滑膜腱鞘巨细胞瘤后，复发为肉瘤样表现（即继发）。后续有研究扩展了这一定义，其中纳入了并无同时存在、或此前有过良性成分的形态学类似恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤的肉瘤。这种情况下，必须排除其他的关节内肉瘤，如透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤，它们之间可以存在相当程度的形态学重叠。

更为常见且难度较大的，是什么情况下将富于细胞且有增生的弥漫性滑膜腱鞘巨细胞瘤判断为恶性。已知弥漫性滑膜腱鞘巨细胞瘤有局灶侵袭性行为，且可以在并无让人担心组织学表现的情况下有远处转移的罕见报道。更多见于恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤的组织学特征有：细胞多形性程度降低，并无分带或成熟现象（即结节周边细胞的细胞核较小、胞质更为丰富），存在细胞核级别高的较大、非典型单核细胞，核分裂增加且有非典型核分裂，有广泛肿瘤坏死。这些特征可能局灶存在，因此活检标本中会存在取材误差。必须要将恶性组织学表现和临床的恶性行为结合起来。恶性滑膜腱鞘巨细胞瘤与良性肿瘤之间存在某些组织学重叠，且没有哪一项单一指标具有预测意义。不过，残余病变或复发肿瘤迅速进展，要考虑到恶性转化这一罕见可能。滑膜腱鞘巨细胞瘤完全转化为肉瘤，则预后很差，30-60%的病例可转移至肺、骨和淋巴结，死于该病的比例为33-50%。有一项研究中，所有6例患者都在确诊后间隔时间中位数21个月内死亡。

图8.（a）一例滑膜腱鞘巨细胞瘤患者确诊3年后，（做）X线检查，可见髋关节间隙缺失，骨骼受累，股骨头硬化，从基底处出现关节旁的骨化；（中）冠状面脂肪抑制T2加权相及（右）T1加权相MRI中，可见低信号的滑膜增厚，导致髋关节自基底处的膨胀，且有骨骼受累、股骨头坏死、软骨缺失。（b）复发肿瘤的组织学表现，可见细胞多形性降低的非典型区域，伴显著骨样组织，且有非典型核分裂（c），因此考虑恶性转化。不过，本文原作者体彩这些特征尚不足以诊断为明确恶性，但在报告中以备注的方式提出了可能会有更具侵袭性行为的可能。本例患者密切随诊中。

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往期回顾：

读文献，学病理-关节内肿瘤及瘤样病变（一）