[导读] 深圳市光明区人民医院 赵东晖 李庆军
病史：
病例1：患者，女，51岁，异常子宫出血半年，发现子宫占位1月余，腹部CT示子宫巨大肌瘤，大小132×121×65mm，行全宫+双附件手术切除。
病例2：患者，女，43岁，下腹痛20余天，超声示子宫内见2个肌瘤，分别为70×50×82mm及36×29×36mm，腹腔镜切除。
病例3：患者，女，37岁，阴道不规则流血1月余，发现子宫肌瘤2个，分别为3cm、4.5cm。
病理检查：
大体：
病例1：子宫肌壁间见一肿物，大小12×10×8cm，切面灰黄、灰白、质韧及编织状。
病例2：腹腔镜切除标本，灰白条索状组织多块，切面灰白，质地稍软。
病例3：子宫剔除肿物2个，切面均呈灰白、质韧、编织状及外翻。
3个病例镜下形态一致，选病例3采集HE：
平滑肌瘤中出现大单核、多核奇异形和多形性细胞，奇异形细胞多少不等，呈局灶性、多灶性及弥漫性分布；胞质红染；细胞核单个或多个，核增大，奇异，染色质浓密深染，见大红核仁，核内假包涵体，见非典型核分裂象，核周空晕；间质灶性水肿，见“鹿角样”血管
灶片性间质水肿，呈不同程度的不典型性，局灶性或弥漫性分布
薄壁鹿角状血管
见核内假包涵体
见核分裂象
嗜酸性大核仁及核仁周围空晕
IHC结果：
FH（-）、2SC（+）、Des（+）、Ki67（<1%表达）、P16（少量弱+）、CD10散在（+）、ER（-）、PR（+）、P53个别（+）
FH（-）
2SC（+）
Des（+）
Ki67（<1%表达）
P16（少量弱+）
CD10散在（+）
ER（-）
PR（+）
P53个别（+）
病理诊断：（子宫）延胡索酸水合酶（Fumarate hydratase，FH）缺陷型平滑肌瘤。
讨论：
概述：
子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的妇科良性肿瘤，伴有奇异形核的平滑肌瘤（leiomyoma with bizarre nuclei，LM-BN）是变异型，是指在典型的平滑肌瘤中出现明显的奇异形或非典型细胞，但缺乏其他恶性指征的平滑肌肿瘤。有很多同义词，如非典型平滑肌瘤和合体细胞性平滑肌瘤等。
FH缺失型子宫平滑肌瘤较罕见，约占0.4％-1.6％，编码FH的基因位于常染色体1q42.3-43区域，瘤组织内常见片状和灶性奇异形细胞，年轻女性出现这一疾病需提高警惕，特别是早发多发肌瘤，因为它可能与遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）综合征相关，具体表现为“皮肤多发性平滑肌瘤、早发多发性子宫平滑肌瘤和乳头状肾细胞癌”三联征。肿瘤体积常较大，体积很小可发生远处转移。FH是三羧酸循环中紧随琥珀酸脱氢酶之后的一种酶，FH基因突变使酶失活并改变三羧酸循环的功能，导致肿瘤发生。
病理特征：
大体：
通常与普通的平滑照没有明显区别，颜色更黄或呈褐色，质地变软，也可以出现出血、黏液样变性或囊性变。
镜下：
平滑肌瘤中出现大单核或多核奇异形和多形性细胞，伴有非典型性。表现为胞质红染，细胞核单个或多个，核增大，奇异形，染色质浓密深染，可见核内假包涵体。这些细胞多少不等，通常呈局灶性或多灶性分布，偶尔呈弥漫性分布，核分裂象少见(平均为1.6)，一般为(0-4)/10HPFs，个别达8/10HPFS，几乎没有非典型核分裂象，没有肿瘤细胞坏死，但可出现梗死型坏死，此型绝大多数低倍镜下即诊断，还可见一些固缩和碎裂的细胞核，似异常核分裂象，变性和血管纤维素样变伴有慢性炎也不少见。
根据核的特征，分为两个类型：I型核呈圆形及卵圆形，核膜光滑，染色质粗糙，核仁明显，核仁周围透明空晕；II型核呈长杆状或梭形，核膜不规则，染色质致密深染，核仁不明显或无核仁。I型与FH缺失平滑肌瘤相关，II型与普通型平滑肌瘤有关。
免疫组化：
1.FH：在FH基因发生失活突变或缺失时，FH免疫组化染色完全缺失，而在FH基因完整的情况下染色保留。
2.2SC：FH缺陷可造成肿瘤细胞中延胡索酸堆积，细胞内蛋白质琥珀酸盐异常，将半胱氨酸残基修饰形成2SC，从而导致其蓄积，与FH染色相比，2SC染色的敏感性和特异性更高，可用于弥补FH染色的局限性，因此选择免疫组化标志物时，可同时对2SC、FH蛋白表达情况进行分析。
分子遗传特征：
FH表达缺失可能提示两种情况：1.散发性与体细胞突变有关，病例居多；2.HLRCC综合征相关性由胚系突变所致。这两者免疫组化结果均为阴性，但免疫组化仅检测FH蛋白表达水平，不能反映FH基因突变类型，分子基因检测仍是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准，所以，对于所有已知存在或怀疑FH突变的患者都应进行分子遗传学筛查并积极随访。
鉴别诊断：
1.平滑肌肉瘤：非典型平滑肌细胞呈多灶性或弥漫性分布、富细胞，伴有核分裂象增加(>10/10HPFS),或出现肿瘤细胞坏死，则诊断平滑肌肉瘤。
2.恶性潜能未定的平滑肌肿瘤：无肿瘤细胞坏死，且核分裂在(5-9)/HPFs不足以诊断肉瘤时，有弥漫性中-重度细胞非典型性或非典型核分裂象的肿瘤，可有复发风险。
治疗：
此瘤为良性肿瘤，患者以年轻女性为多，初次手术选择子宫肌瘤剔除术，术后复发率高，肿瘤生长速度快，术后3-4年需进行二次至多次手术，症状严重者行子宫切除术。
小结与随访：
1.FH缺失型平滑肌瘤病理诊断具有重要提示和指导临床的意义，形态特异，诊断时联合组织学改变及FH、2SC免疫组化染色结果，有助于对HLRCC综合征筛查，肾细胞癌监控等，确诊仍需要结合FH基因的胚系突变检测。
2.以上3个患者，为散发病例，随访术后身体健康，无复发。
参考资料：
1.《妇产科病理学 》第2版，上卷，主编：郑文新，沈丹华，郭东辉，Oluwole Fadare，Charles Metthew Quick,科学出版社。
2.延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）。
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