纵隔生殖细胞肿瘤的病理、临床和分子特征（2）

华夏病理 2024-12-11 5058 评论

[导读] 编译：张波

往期回顾：

纵隔生殖细胞肿瘤的病理、临床和分子特征（1）

绒毛膜癌

大体特征

绒毛膜癌通常是较大的肿瘤，切面柔软易碎。绒毛膜癌的广泛出血或坏死可能比其他MGCT更常见，后者往往有更多的实性切面。

组织形态学

原发于纵隔的单纯性绒毛膜癌是罕见的，一般为一些病例报告和小系列报道，组织学形态与常见部位的绒毛膜癌具有相似的形态学特征。同其他纵隔GCT一样，组织学形态与其他部位表现（图4）难以区分。绒毛膜癌由合体滋养细胞和细胞滋养细胞的两种细胞群组成。合体滋养细胞大，排列成片状和合体样，细胞有丰富的嗜酸性细胞质，大而奇异的多核细胞核和突出的核仁。细胞滋养层细胞较小且均匀，核圆，胞质透明，核仁突出。合体滋养细胞通常位于单核细胞滋养细胞簇周围的边缘，空间构象关系类似绒毛。核分裂、出血和坏死区域是常见。诊断绒毛膜癌，主要依赖于一组形态学三联征：(1)广泛出血和坏死，（2）单核细胞滋养细胞和多核合胞体滋养细胞两种细胞群，（3）多核细胞包裹单核细胞，形成绒毛样空间构型。

纵隔生殖细胞肿瘤的病理、临床和分子特征（2）

图4.绒毛膜癌。A,绒毛膜癌可伴有大量坏死和出血.B和C,两个细胞群.合体滋养层细胞胞浆呈丰富的嗜酸性，细胞核大，多核，核仁突出;细胞滋养层细胞是较小的，均匀的细胞，具有圆形的核和清晰的细胞质.

免疫组织化学

病例系列和报告研究发现，纯纵隔绒毛膜癌已显示一致的β-hCG和CK-pan免疫反应阳性。相反，AFP、PLAP、CD 30、波形蛋白、CEA、OCT 3/4、c-kit（CD 117）和CK 5/6以及TTF-1均为阴性。部分阳性或结果可变的染色包括CAM 5.2、CK7、CK 5/6、人胎盘催乳素、S100、p63和SALL 4。其他免疫染色在少数病例纵隔绒毛膜癌中进行了研究，这些病例显示GATA-3和CD 71的免疫反应阳性，而Melan-A、HMB 45、白细胞共同抗原、Napsin A、p40、EMA、细胞角蛋白20（CK 20）、CD 5、WT-1、34βE12、CD 56、突触素、结蛋白、SMA、CD 34、前列腺碱性磷酸酶、NANOG、SOX 2、UTF 1和TCL均为阴性。

分子遗传学

在原发性纵隔绒毛膜癌中检测到了等臂染色体i（12p）。纵隔绒毛膜癌中有1例2 p16 ~ 2 p末端染色体获得，6 p、6 q12 q22、9 p、10 q21 q25、13 q、14 q、22q缺失。另一个案例表明微卫星不稳定性的可能性很低和在PTEN的第2外显子处具有致病性突变。在另一个病例中发现了p53肿瘤抑制基因的错义突变。最近一例假定的原发性纵隔绒毛膜癌（临床上通过血清hCG水平升高来确定）确定了一组绒癌特异性染色体19-microRNA簇microRNA，这些microRNA最初升高，但在治疗后降低。同一研究表明miR-371 a-3 p升高，这是GCT中通常升高的分子标记物。

鉴别诊断

纵隔绒毛膜癌的一个重要鉴别诊断是肺多形性癌，它显示奇异的多核和合胞细胞，类似于绒毛膜癌中所见的细胞，并产生β-hCG。绒毛膜癌优于多形性肺癌的线索包括肺内多发肿瘤性占位、存在细胞滋养层细胞群和发病年龄较轻。胸腺癌可列为鉴别诊断，但缺乏明显的多形性、双细胞群和β-hCG染色。与其他纵隔GCT一样，临床检查应排除来自非纵隔原发部位的转移性绒毛膜癌。此外，对于切除肿瘤的彻底取材是必要的，以排除混合型GCT，包括绒毛膜癌以及其他GCT类型。

畸胎瘤

大体特征

纵隔畸胎瘤常为囊性，可为单房或多房，囊内含有透明液体或黏液，皮脂或角蛋白碎片、毛发、脂肪、软骨，有时还有牙齿和骨骼。坏死和出血更常见于具有恶性成分的肿瘤或未成熟畸胎瘤。实性区域、柔软或肉质，可能提示含有恶性成分。

组织形态学

纵隔畸胎瘤与其他部位的畸胎瘤一样，定义为由2或3个胚层（外胚层、内胚层或中胚层）的体细胞组织组成的肿瘤（图5）。根据未成熟畸胎瘤中是否存在未成熟、胚胎或胎儿型组织或成熟畸胎瘤中是否局限于成人型组织，畸胎瘤可进一步分为成熟或未成熟性。纵隔未成熟畸胎瘤较成熟畸胎瘤少见。

成熟纵隔畸胎瘤最常见的成分是角化或非角化鳞状上皮，附件（毛发、汗腺和皮脂腺）、分泌型上皮、脂肪和软骨。有趣的是，胰腺组织在纵隔畸胎瘤中的出现频率高于其他部位的畸胎瘤。胰腺内分泌成分，包括胰岛素阳性、胰高血糖素阳性、生长抑素阳性和胰腺多肽阳性细胞以及外分泌胰腺成分，包括导管和腺泡。1例纵隔畸胎瘤伴胰岛母细胞瘤也有报道。已记录了各种其他成分，包括胃肠道组织、骨、神经胶质、平滑肌、骨骼肌、甲状旁腺、肝细胞、视网膜、肾上腺、胸腺、胆管、肾和脉络丛。具有完整或几乎完整壁的胃肠道成分，包括所有平滑肌层和神经丛病例已被报道。急性、慢性肉芽肿性和黄色瘤性炎性浸润也可在纵隔畸胎瘤或肿瘤破裂或破裂后的邻近组织中发现。

免疫组织化学

纵隔畸胎瘤的诊断通常不需要免疫组化染色，因为成熟或不成熟的体细胞成分在形态上很容易识别。免疫染色可用于确定特定良性成分的特征或确定继发性癌或肉瘤成分的分化。免疫染色也可用于排除其他GCT成分与畸胎瘤成分（混合型GCT）的存在。在这方面，纵隔畸胎瘤的OCT 3/4均呈阴性（精原细胞瘤和胚胎癌呈阳性）和其他GCT标志物，包括NANOG、UTF 1和TCL 1也为阴性。少数纵隔畸胎瘤GCT标志物SALL 4和SOX 2呈弱阳性或部分阳性。EMA在畸胎瘤中的阳性率高于纵隔和其他部位的非精原细胞性MGCT。 LIN 28在5例纵隔畸胎瘤中为阴性，但在所有23例各种GCT类型中均为阳性，该标志物也可将畸胎瘤与其他非精原细胞瘤性和精原细胞瘤性MGCT区分开来。在胚胎性癌中为阳性的CD 30，在成熟畸胎瘤一部分病例中也为阳性。在一项研究中，AFP、Bax和Bcl染色阳性率在纯成熟纵隔畸胎瘤中分别为50%、66.7%和100%，以及100%、60%和50%的未成熟纵隔畸胎瘤。同一研究表明，27.8%的成熟畸胎瘤和50%的未成熟畸胎瘤缺乏p53表达。一个有趣的发现，纵隔畸胎瘤在怀孕期间表现出雌激素和孕激素受体阳性。

纵隔生殖细胞肿瘤的病理、临床和分子特征（2）

图5.畸胎瘤。这些纵隔成熟畸胎瘤的图像显示了不同的体细胞组织学成分。A,皮肤及附属结构.B,软骨、脂肪和腺体结构.C,邻近胰腺组织的呼吸道上皮.D,胰腺腺泡和胰管，与其他部位相比，在纵隔畸胎瘤中出现的频率更高.E,小肠.F,残留胸腺组织.

分子遗传学

12号染色体拷贝数增加包括等臂染色体i（12p），在青春期后不同部位的GCT中几乎普遍存在。然而，除青春期后睾丸畸胎瘤外，大多数畸胎瘤不具有这种改变。在一项研究的21例纵隔畸胎瘤中，100%的患者没有出现12号染色体拷贝数增加；在另一项研究的27例纵隔畸胎瘤中，大多数患者没有出现12号染色体拷贝数增加。有趣的是，在后一项研究中，12号染色体拷贝数增加的纵隔畸胎瘤病例仅发生在接受术前化疗的青春期后男性中，提示治疗在激发该群体的这种分子变化中的作用。12号染色体拷贝数增加的纵隔畸胎瘤也表现出较少的器官形态学改变，较多的细胞学异型性改变，并且包括了该系列中仅有的2例在手术治疗后持续存在疾病的患者。因此，12号染色体变异的纵隔畸胎瘤似乎代表了一个单独的畸胎瘤亚组，其恶性潜能与青春期后睾丸畸胎瘤相似。

在基因水平上研究的纵隔畸胎瘤的分子改变包括p53基因突变，5例成熟纵隔畸胎瘤中5例不存在p53基因突变，5例未成熟纵隔畸胎瘤中1例存在p53基因突变。一项研究发现，与成熟卵巢畸胎瘤和完全性葡萄胎相比，6例纵隔畸胎瘤和1例骶尾部畸胎瘤中印记基因的甲基化谱不同。

与其他纵隔GCT一样，纵隔畸胎瘤在Klinefelter综合征中更常见。在家族性地中海热、SDHB种系突变和伊藤黑色素减少症患者中描述了纵隔畸胎瘤的个别孤立病例。

鉴别诊断

畸胎瘤的主要鉴别诊断考虑因素是存在另一种GCT成分（混合型GCT）。术前治疗混合型GCT后，切除可能导致所有其他GCT成分消退，仅残留畸胎瘤成分。因此，注意治疗的临床史和足够的取材是必要的，以避免在这种情况下误诊为一个单纯的畸胎瘤。对含有畸胎瘤成分的混合型GCT进行术前治疗也可能导致剩余畸胎瘤成分过度生长，即所谓的“生长性畸胎瘤综合征”。纵隔的其他囊性病变，如多房性胸腺囊肿，在纵隔畸胎瘤的鉴别诊断中也应考虑。不成熟的畸胎瘤成分可能类似于体细胞型恶性肿瘤；然而，体细胞型恶性肿瘤更常表现为单独的界限清楚的结节，有明显的细胞学异常，并表现为对周围结构的侵袭性。

混合型GCT

混合型GCT由不同比例和不同类型GCT成分组合而成。从宏观上看，除了出血和坏死区域外，这还表现为不均匀的切面情况。

显微镜下，混合型GCT的单个成分在组织学和免疫组织化学上与纯GCT相同，可能占据独立区域或复杂混合。在化疗后，转移性混合型GCT可能反映混合型GCT的任何成分，甚至显示原发肿瘤中未遇到的其他GCT形态或体细胞型恶性肿瘤。

在分子水平上，混合型GCT与其他纯MGCT类型一样，通常具有染色体12p拷贝数增加， 21号染色体的增加和13号染色体的缺失也是常见的。有趣的是，这些遗传变化也存在于混合型GCT的成熟畸胎瘤组分中，这与大多数单纯性纵隔畸胎瘤不同。8岁以下的混合型GCT儿童不显示等臂染色体i（12 p），也没有其他染色体异常。

MGCTS伴体细胞型恶性肿瘤

体细胞型恶性肿瘤可能发生在MGCT中，包括癌、肉瘤或两者的组合。在肉瘤中，横纹肌肉瘤和血管肉瘤是最常见的，但也可能发生其他类型的肉瘤。癌和其他类型的肿瘤包括结肠型腺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、类癌和神经内分泌癌。这些肿瘤通常对化疗有抵抗力，并且具有较差预后。体细胞型恶性肿瘤可能与MGCT具有共同的克隆起源，因为在几个病例中，两种肿瘤成分中都存在等臂染色体i（12 p）。

MGCTS伴血液系统恶性肿瘤

血液恶性肿瘤是与MGCT相关的体细胞型恶性肿瘤的一个子集。这些血液恶性肿瘤似乎与MGCT唯一相关，因为与其他部位的GCT相比，它们的发生频率更高，并且与一般人群中的血液恶性肿瘤相比，发生频率也明显更高。患者通常为青少年至成年男性，经常表现出对化疗的抵抗，并预后不佳。与MGCT相关的血液恶性肿瘤常发生在非精原细胞瘤性MGCT中，尚未发现与纵隔精原细胞瘤相关。虽然已经报道了各种类型的血液恶性肿瘤，但巨核细胞和单核细胞/组织细胞分化的恶性肿瘤是最常见的类型。与MGCT相关的恶性血液病个体病例具有与原发性恶性血液病相同的组织形态学和免疫表型特征。

MGCT相关的恶性血液病与纵隔GCT有共同的克隆起源，因为两种肿瘤中存在共同的分子改变，包括等臂染色体i（12 p）的存在，这在与MGCT无关的恶性血液病中不存在。此外，与MGCT相关的恶性血液病中缺乏新发恶性血液病中常见的突变。与新发恶性血液病相比，与MGCT相关的恶性血液病中p53突变激活和KRAS/NRAS突变的频率也更高。

这类肿瘤的主要鉴别诊断考虑因素是与MGCT相关的血液恶性肿瘤的化疗。然而，这些并不显示克隆性等臂染色体i（12 p），并且在MGCT诊断后比与MGCT克隆相关的血液恶性肿瘤出现得更晚。事实上，与MGCT相关的血液恶性肿瘤发生在原发性MGCT诊断后的中位数仅为4.8个月，而化疗相关的血液恶性肿瘤通常发生在化疗后25-60个月。