[导读] 编译整理：杨海峰，王强
肿瘤区分为导管或小叶的诊断难题及争议
按照本文原作者观点，将乳腺病变二分为导管、还是小叶，并不像主流观点所认为的那么容易。日常工作中，形态学和免疫组化均存在重叠的情况要比理论预想的更多，且低级别乳腺肿瘤的整个谱系中都已有16号染色体长臂缺失的相关报道，具体如柱状细胞改变、小叶肿瘤、非典型导管上皮增生、低级别导管原位癌。因此，浸润性导管癌和浸润性小叶癌的区分方面还存在很多困难和争议，且形态学与免疫组化之间存在偏差的情况可能比报道的要更多，同一肿瘤内也可能同时存在导管和小叶特征（即导管形成和单细胞浸润的情况同时存在）。
对于肿瘤呈经典小叶型浸润模式、或呈经典小叶表型的病例来说，一般无需进行免疫组化检测。早已明确的是，大部分导管肿瘤和小叶肿瘤的E-cadherin免疫组化都会表现为预期的特征，即导管肿瘤呈细胞膜强阳性、小叶肿瘤呈阴性；有研究明确E-cadherin具有较好的区分乳腺肿瘤为导管和小叶两种的能力。不过，也有小部分、但却占相当比例的病例会出现非经典表现，具体为小叶肿瘤出现E-cadherin的异常表达或阳性表达，导管肿瘤出现E-cadherin的异常表达或阴性表达，详见表2。
表2. 乳腺浸润性癌中的CDH1功能缺失型突变和E-cadherin状态对照
备注：
1.第2列至第4列为小叶癌，第5列至第7列为非小叶癌；其中的非小叶癌可包括经典的浸润性导管癌、以及混有导管和小叶特征的浸润性癌；
2.Negative，阴性；Aberrant，异常表达，具体包括表达降低（弱阳性）、或片状（非均质）着色；
3.左侧一列列出的突变（mutation）情况具体包括了：移码突变（Frameshift）、无义突变（Nonsense）、剪切位点突变（Splice site）、基因内缺失（Intragenic deletion）、全基因缺失（Whole gene deletion）。
不过，本文原作者经验表明，E-cadherin免疫组化检测在很多情况下已越来越常见，且形态学与免疫组化结果不一致的情况下会导致对肿瘤性质做出错误解读。比如如果出现前述免疫组化E-cadherin的非经典表现，病理医师可能会忽略肿瘤的组织学、而仅根据免疫组化E-cadherin染色结果而做出判读。此外，同一肿瘤内E-cadherin染色结果可能并不一致，因此有时还需结合形态学。其实免疫组化着色结果的判读本身也可能会将弱着色/碎片状着色视为明确阳性。
虽然E-cadherin功能异常及小叶分化的最常见原因是CDH1突变，但CDH1突变和E-cadherin表达结果之间并不总是一致的，具体也可参阅表2。此前也有研究发现，128例具有CDH1突变的乳腺癌病例中，9例为浸润性小叶癌、但免疫组化E-cadherin出现了碎片状着色，4例为非小叶性肿瘤却E-cadherin全阴性。
与上述情况对应，还有某些形态学为导管的肿瘤E-cadherin免疫组化为阴性或异常着色，只是可能因其形态学为典型导管分化而未进行E-cadherin免疫组化检测。相反，还有些病例在其他方面为典型浸润性小叶癌、但却有小管成分；这就引出一个问题：无E-cadherin表达的情况下如何形成小管这样的黏附结构。有研究证实，这种情况下E-cadherin的功能被P-cadherin代替，后者是由CDH3编码的、表达于乳腺肌上皮细胞，是CDH1缺陷型浸润性小叶癌中小管形成的分子机制。
对于无CDH1遗传学改变的浸润性小叶癌来说，E-cadherin免疫组化出现阴性、异常表达、阳性都是可能的。这也带来两个问题：第一，CDH1无遗传学改变的情况下，E-cadherin是怎么表达缺失的；第二，E-cadherin阳性且CDH1无遗传学改变情况下，如何解释其小叶的组织形态？这些问题又因为过度依赖E-cadherin并将其视为小叶、导管鉴别的依据而得以扩大了。其实早已明确，出现小叶形态的原因可以是cadherin-catenin复合体的异常、而E-cadherin本身并无异常。
另一个可能导致误诊的原因就是诊断所用的E-cadherin抗体并不一致。其实大部分抗体说明书中并无抗原表位相关信息，因此有些抗体可能针对的是N末端、有些则是针对C末端。这就导致有可能整个分子都是功能异常、但N末端或C末端还可以与相应抗体相互作用，此时的结果就是E-cadherin免疫组化阳性而形态学为小叶特征。其实早有研究证实N末端缺陷也是浸润性小叶癌中E-cadherin功能缺失的机制之一；这时候由于所用抗体针对的是C末端、因此可能会表现为阳性着色。此外，α-、β-、γ-、p120这些catenin可能也为正常表现，从而导致这类病例被误判为浸润性导管癌。对于导管特征和小叶特征混合的病例，这个问题就更为复杂了：所用抗体如果仅针对E-cadherin的N末端或C末端，则肿瘤中的两种成分都会涉及相关表位是存在、还是缺失的问题。
肌上皮细胞中免疫组化E-cadherin也会存在表达降低的问题。对于伴显著肌上皮成分的导管增生性病变来说，E-cadherin免疫组化阳性也可能会被解读为肿瘤性小叶增生的证据。
——未完待续——
往期回顾：
读文献，学病理-乳腺病理诊断中的E-cadherin（一）
读文献，学病理-乳腺病理诊断中的E-cadherin（二）
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