[导读] 编译整理：杨海峰，王强
尽管乳腺病理分子研究已有了显著进展，甚至肿瘤命名也已淡化小叶、导管的区分，但实际工作中大部分病例仍需根据形态学及免疫组化区分出导管癌还是小叶癌。这一区分的基础，在于E-cadherin分子改变以及相应免疫组化缺失与小叶肿瘤之间的相关性。遗憾的是，免疫组化E-caherin总是存在一些不能一锤定音的情况。有鉴于此，美国华盛顿大学医学院病理专家Taha等人在《Histopathology》杂志发表文章，详尽介绍了E-cadherin蛋白表达及其相应基因（CDH1）的某些知识点。为帮助大家更好的了解相关问题并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
E-cadherin与乳腺癌病理诊断概述
临床病理诊断工作中，乳腺癌病例绝大部分都是浸润性导管癌和浸润性小叶癌。虽然从治疗上，这两种肿瘤并无区别，但典型的导管癌和小叶癌在生物学特征、组织学表现、临床特点方面还是有区别的。浸润性小叶癌以其不易察觉、多灶性、转移播散特征不同寻常而臭名昭著，且该肿瘤切缘阳性几率较高、确诊时进展期更为多见、预后更差。浸润性小叶癌与浸润性导管癌的前驱病变（即分别对应小叶原位癌、导管原位癌）的对立更为明显一些，因为二者的治疗目的有显著差异。因此，准确区分出原位癌的小叶分化和导管分化具有重要意义。随着对小叶肿瘤分子机制和病变进展的深入了解，区分出小叶原位癌还有可能涉及更为先进的治疗方案的选择。
其实，乳腺小叶癌最初引入乳腺病理是1941年，当时是将乳腺小叶原位癌描述为乳腺肿瘤的亚型之一。当时的文献中，对小叶肿瘤的定义强调的是组织学表现均一、细胞黏附性降低。1990年左右，乳腺小叶肿瘤的研究有了重大突破，也就是首次确定了小叶癌和导管癌在E-cadherin表达方面有明确不同。也正是因为这一组织学和分子生物学的联姻，不表达E-cadherin已成为乳腺小叶癌的标志，很多病理医师在日常工作中将其视为乳腺小叶癌的明确诊断标准。
虽然对小叶肿瘤镜下特征的详尽研究和准确组织学描述时至今日已基本完善，比如目前已认识到浸润性小叶癌存在不同的形态学亚型。不过导致实际诊断中还是存在某些混淆。根据本文原作者的经验，这些混淆很多是因为过度单一的依赖E-cadherin并将其视为诊断性标志物、以及不同病例医师在解读E-cadherin中异常/杂乱着色模式时存在困难所致，后者如表达降低、局灶着色、碎片状着色、颗粒状着色、串珠状细胞膜着色等，弥漫胞质着色、或核旁高尔基体处的着色也会有解读困难。
图1.E-cadherin免疫组化的异常着色。（A）细胞膜颗粒状着色；（B）细胞膜着色减弱；（C）胞质着色、并有局灶的核旁高尔基体处着色；（D）程度不等的细胞膜着色和胞质着色。
毫无疑问，E-cadherin和cadherin-catenin复合体在大部分乳腺小叶癌的生物学和形态特征方面具有重要意义，主要通过（但并非仅通过）E-cadherin蛋白表达缺失而导致肿瘤细胞失去细胞与细胞之间的黏附。不过，形态学和免疫组化之间的一致性还远不是那么完美。比如，有些形成小管的肿瘤可能也不表达E-cadherin，而经典的小叶肿瘤也可能会仍有E-cadherin的表达。此外，很多肿瘤在同一病例中会存在E-cadherin的表达程度不等、表达模式不一，这就带来了解读和诊断方面相关标准及阈值的问题。
图2.小叶肿瘤中E-cadherin的异常表达。（A、B）导管内的小叶肿瘤，伴浸润性小叶癌，肿瘤性小叶细胞的免疫组化E-cadherin表达呈谱系性，从细胞膜强阳性（粗箭头）、至细胞膜弱阳性（细箭头）、甚至阴性（线条箭头）均有。（C、D）多形性小叶原位癌，肿瘤细胞免疫组化E-cadherin可见强阳性的不连续着色、以及阴性着色。
图3.导管肿瘤中E-cadherin的异常表达。（A、B）中等级别的浸润性导管癌，浸润性导管癌成分免疫组化E-cadherin呈阴性，但良性导管呈阳性着色，可作为内对照；（C、D）导管原位癌、即伴导管和小叶特征的浸润性乳腺癌，免疫组化E-cadherin在原位癌成分和浸润性癌成分都不表达，但导管原位癌周围的肌上皮细胞呈阳性表达。
E-cadherin免疫组化缺乏有力指南、且病理医师对其解读流行的是二元制。已有文献对此进行了说明，发现如果E-cadherin着色结果明确则诊断一致性高、而如果E-cadherin着色为非经典表现则观察者间变异升高。虽然E-cadherin着色明确的情况下，可以提高病理医师诊断的一致性，但这一免疫组化指标也的确会影响形态学在诊断中的权重而因此影响诊断准确性。有鉴于此，我们有必要深入了解和学习一下E-cadherin的相关机制和意义。
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参考文献
[1]Taha SR, Boulos F. E-cadherin staining in the diagnosis of lobular versus ductal neoplasms of the breast: the emperor has no clothes. Histopathology. Published online August 13, 2024.
doi:10.1111/his.15295
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