[导读] 编译整理：强子
肺Langerhans细胞组织细胞增生症
简述
Langerhans细胞是由德国病理医师Paul Langerhans于1868年在表皮进行首次描述的，具体是来源于骨髓的抗原呈递型树突细胞。此后有很多以组织细胞样细胞和嗜酸性细胞增生为特征的相关临床综合征报道，具体如Letterer-Siwe综合征、Hand-Schüller-Christian综合征、骨的嗜酸性肉芽肿：前两者一般发生于2岁前的儿童，而嗜酸性肉芽肿主要发生于骨、且一般见于儿童和年轻人。1953年，有研究者提出这些综合征统称为“组织细胞增生症X”且持续至今。
组织细胞增生症X局限于肺部的情况，最初报道于1981年，且当时称为“肺部嗜酸性肉芽肿”，相关研究发现患者大部分为吸烟者。同年首次出现了Langerhans细胞的免疫组化标记物CD1a和S-100。1987年，组织细胞学会编写组将上述所有病种统称为“Langerhans细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）”。1999年，确定了几乎所有的肺部孤立性LCH患者都是吸烟者，且肺部LCH也被归为了吸烟相关间质性肺病范畴。
LCH的临床表现异质性显著，从需要综合治疗的致死性多系统病变、到一般观察或局部治疗即可的相对惰性单系统病变（单灶或多灶）均可出现，具体包括儿童LCH以及骨、肺、胃肠道、皮肤、神经系统、垂体、口腔黏膜、肝脏、脾脏、心脏的孤立性单系统LCH；儿童及年轻人的多系统病变可累及肺部。与肺外及系统性病变不同，成人肺部的LCH临床有特殊性，因为几乎仅见于目前吸烟或曾经吸烟的个体，且一般局限于肺部。
单系统的肺部LCH最常见于吸烟的年轻成人，但其实可见于任何年龄的成人，男女均可受累。尽管常见慢性干咳及呼吸困难等表现，但很多患者是无症状的。部分患者可以出现气胸，约半数可复发。LCH肺活检的一种常见情况，是无症状的吸烟者因其他原因（如新确诊的肿瘤分期检查）做胸部CT发现双肺多发小结节。与其他的吸烟相关肺实质病变相似，常见肺功能异常是一氧化碳弥散能力降低。
病理特征
肺部LCH的组织学标志是间质内存在片状（簇状）Langerhans细胞，形成多个微小的（几乎总是<1cm）、边缘不规则的界不清结节。这种星型结节非常具有特征性，以至于可以在低倍镜下做出诊断。星型结节内混杂的细胞类型和各自比例不一，具体包括Langerhans细胞、吞噬色素的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞。浆细胞和中性粒细胞少见。混杂有数量不等的胶原（纤维化）。
图3.肺部LCH。（左）星型结节；（右）大量Langerhans细胞（箭头所示），混有嗜酸性粒细胞及少数吞噬色素的巨噬细胞。
肺部LCH中的嗜酸性粒细胞的数量可非常多，但也可缺失，且并非诊断所必须。嗜酸性粒细胞少的病例，也是为什么“嗜酸性肉芽肿”并非这一病种理想名称的原因之一。重要的是，这类病变并非肉芽肿，因为是Langerhans细胞的积聚而不是上皮样组织细胞。因此，“Langerhans细胞肉芽肿病”的名称也是不正确的，且已过时。
高倍镜下，Langerhans细胞类似其来源的巨噬细胞（组织细胞），但其细胞核更为不规则，且常有核沟、褶皱、或内陷，类似核桃仁。胞质分界不清。对于肺部病变来说，Langerhans细胞最多的情况出现在间质轻度黏液样的区域（类似机化性肺炎）。对于进展期（瘢痕化）病变来说，Langerhans细胞逐渐被胶原取代；后期Langerhans细胞可能完全消失、且免疫组化也无法证实。这种终末期瘢痕对于肺部病理医师来说可能也是有帮助的，因为HE切片中结节的大小和形状也可以有提示意义，且背景中的肺部存在显著吸烟相关改变。
图4.肺LCH，瘢痕期的肺部结节，仍呈星型表现；高倍镜下有纤维化及淋巴细胞簇，但无明显Langerhans细胞；其中有陷入的良性肺上皮。
背景肺组织中常见其他的吸烟相关改变，最常见为肺泡腔（气腔）内存在吞噬色素的巨噬细胞。这一表现曾被称为呼吸性细支气管炎、或脱屑性间质性肺炎样反应；不过这两个名称都不合适，因为都未能体现这一病变的真实性质：是吸烟相关的、吞噬色素的巨噬细胞的蓄积。背景肺组织中还可存在的其他吸烟相关改变还有肺气肿、吸烟相关的间质纤维化。文献中也有血管改变的报道，如内膜层及中层的增厚。血管壁中偶见嗜酸性粒细胞，可能会因此而误判为“真正”的血管炎。
诊断要求
肺部LCH的诊断需要组织病理学证实，一定临床表现下、高分辨率CT上有典型特征的话可能无需组织学证实。成人的肺部LCH是指肺间质内存在簇状或片状的Langerhans细胞，但吸烟患者的肺部常见散在Langerhans细胞，此时如果不呈簇状、则不足以诊断这一病种。
肺部LCH的诊断中，并非一定要做免疫组化；但大部分病理医师会通过免疫组化来证实病变中的单核细胞为Langerhans细胞：这些细胞阳性表达S-100、CD1a、Langerin（CD207）。实际工作中一般也并不常规进行BRAF V600E突变检测，因为半数以上病例为阴性，且针对BRAF的靶向治疗并不适用于大部分肺部LCH病例。
肺部LCH的诊断可见于肺活检手术标本、经支气管镜肺活检标本、粗针穿刺活检标本、移植肺标本；也可偶见于吸烟患者肺癌行肺叶切除标本的背景组织。肺泡灌洗液中免疫组化CD1a检测也常被视为诊断方法之一，但实际工作中即使不是从不用、也是很少用的，因为其敏感性差，且缺乏扎实的验证证据。
预后
肺部LCH在随访中大部分保持稳定。仅戒烟就出现消退的情况也有过报道。部分病例的临床特征为进行性瘢痕化而影响肺功能。部分患者会出现继发性肺动脉高压。某些患者会有吸烟相关的肺癌也是毫不奇怪的。还可能发生与该病无关的其他恶性病变，如淋巴瘤。肺部单发的LCH不会进展为多系统病变。有文献对102例成人患者进行统计，中位生存时间为12.5年。
——未完待续——
往期回顾：
吸烟有害健康-肺部损伤病理观（一）
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