EWSR1/FUS::ATF1及EWSR1/FUS::CREB1融合病种简述

透明细胞肉瘤

经典的透明细胞肉瘤也称为软组织的恶性黑色素瘤，最初是1965年由Enzinger报道的，是一种产黑色素（melanin）的肉瘤，但其临床和生物学行为不同于皮肤黑色素瘤。透明细胞肉瘤一般为惰性，缓慢生长，表现为年轻成人深部筋膜的无痛性肿物（主要见于下肢）。

组织学上，瘤细胞排列呈大小不等的巢状，其间有纤维束分割。瘤细胞主要为形态均一的梭形表现，胞质透明至稍嗜酸性，细胞核空泡状，核仁显著。细胞核位于周边、呈花环状的多核巨细胞是该肿瘤的特征性表现。常见黑色素颗粒。免疫组化S100和SOX10弥漫阳性，大部分也会表达HMB45、和/或Melan-A。

图4.透明细胞肉瘤。（A）形态单一的梭形细胞，排列呈巢状，其间有厚薄不一的纤维条带分割；（B）高倍镜下，瘤细胞为形态均一的梭形至卵圆形，胞质透明至稍嗜酸性，细胞核空泡状，核仁显著；（C）特征性的花环状瘤巨细胞；（D）免疫组化，瘤细胞弥漫、强阳性表达S100（本图所示），且表达黑素细胞标记、尤其是SOX10。

透明细胞肉瘤是高级别肉瘤，具有较高的局部复发风险，且可以出现淋巴结和远处转移。分子特征方面，绝大部分透明细胞肉瘤具有t（12；22）易位而导致EWSR1::ATF1基因融合，少部分（10%）为t（2；22）易位而导致EWSR1::CREB1基因融合。

胃肠道恶性神经外胚层肿瘤

胃肠道恶性神经外胚层肿瘤又称为胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤，最初报道于2003年。该肿瘤的特征为梭形至嗜酸性细胞呈实性片状生长，且散在有破骨细胞样巨细胞。尽管该肿瘤形态学方面有些类似前述透明细胞肉瘤，且这两种肿瘤都表达S100、SOX10，但胃肠道恶性神经外胚层肿瘤中黑素细胞特异性标记（如HMB45、Melan-A）是阴性的。

图5.胃肠道恶性神经外胚层肿瘤。（左）形态学为实性片状的嗜酸性/梭形细胞，右上角可见小肠黏膜；（中、右）中高倍镜下，瘤细胞有核分裂，且有破骨细胞样瘤巨细胞。

如其名字所示，该肿瘤好发于年轻人的味道；也有发生于软组织和内脏器官的罕见肠外病例报道。分子特征方面，该肿瘤的特征是EWSR1::ATF1融合和EWSR1::CREB1融合。临床上，该肿瘤为侵袭性行为。

血管瘤样纤维组织细胞瘤

血管瘤样纤维组织细胞瘤最初报道于1979年，是一种罕见的软组织肿瘤，临床常表现为儿童及青少年的四肢表浅肿物。该肿瘤境界清楚，呈分叶状，一般周围有厚厚的淋巴细胞包绕，常类似伴转移的淋巴结。形态学上，该肿瘤为合体状的梭形至上皮样细胞、呈束状及结节状结构，并伴有出血的假血管瘤样腔隙，且有含铁血黄素沉着。

图6.血管瘤样纤维组织细胞瘤。低倍镜下肿瘤周围有致密淋巴细胞鞘，类似伴转移的淋巴结。中高倍镜下，细胞为轻度非典型的梭形表现，呈合体状及束状，但无其他明确特征。

该肿瘤免疫组化表达desmin、CD68、EMA是其特征。与透明细胞肉瘤不同，该肿瘤的分子特征是EWSR1::CREB 1融合，少见情况下为EWSR1::ATF1融合；还有伴FUS::ATF1融合的罕见病例。临床上，该肿瘤为惰性，局部复发风险低，罕见转移。

黏液样间充质颅内肿瘤/肉瘤

近期文献中报道了一组形态学具有异质性、但有相同EWSR1::CREB1融合或EWSR1::ATF融合的颅内间充质肿瘤。最初认为，这一肿瘤是血管瘤样纤维组织细胞瘤的黏液样亚型，但其细胞来源、以及和其他有EWSR1::CREB1/ATF1重排间叶性肿瘤的关系还不确定。

该肿瘤的形态学和免疫组化表现非常宽泛。结构上，可呈片状或网状条索样，间质可以是胶原性至黏液样，细胞形态从上皮样至星型/梭形、或均一圆形均可出现。鉴于该组肿瘤形态学的异质性，因此其诊断可能很有难度，尤其是无分子证实的情况下。其鉴别诊断范围也非常广泛，具体如脑膜瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、肌上皮肿瘤。

图7.黏液样间充质颅内肿瘤/肉瘤病理谱系。（A-C）本例表现为黏液性肿瘤，呈分叶状生长，局灶周围有淋巴细胞鞘；细胞为疏松排列、形态均一的圆形至卵圆形表现，偶见石棉样纤维；（D）本例与前例形态类似，有显著的黏液样间质，生长方式呈网状；（E-I）本例为分叶状生长，细胞稀疏的黏液样区域呈网状至腺瘤样结构，而细胞丰富区域呈轮辐状生长；免疫组化中EMA弱阳性，局灶强阳性表达desmin。（J-L）本例呈推挤性生长、累及相邻脑组织，细胞形态均一，偶见胞质内空泡，结构呈实性；该肿瘤也有黏液样间质、并伴网状生长区域。

肺原发黏液肉瘤

肺原发黏液肉瘤形态学最初报道于1999年，后续研究证实存在EWSR1::CREB1融合。这种罕见的肉瘤为梭形/星型细胞至短卵圆形细胞构成，排列呈独特的网状、纤细花边样结构，背景为黏液样。最新的第五版胸部肿瘤世界卫生分类方案中，将其归为伴EWSR1::CREB1融合的肺原发黏液肉瘤。按照本文原作者所述，文献中还有一例伴EWSR1::ATF融合的报道。临床上，该肿瘤为低级别肉瘤，罕见转移报道。

图8.肺原发黏液肉瘤。该肿瘤形态学为形态均一的短梭形至卵圆形细胞增生，背景为大量黏液样表现；该例肿瘤与脏层胸膜广泛黏附，且伴间皮细胞轻度反应性增生。该肿瘤并无纤维性假包膜，边界呈浸润性，周边有陷入的反应性肺泡上皮。FISH检测证实有EWSR1::ATF1重排。

具有EWSR1::CREB1/ATF1重排的其他罕见肿瘤

涎腺、肺部、胸腺、鼻旁窦的玻璃样变透明细胞癌：该组肿瘤中，几乎所有融合阳性病例都是EWSR1::ATF1重排。透明细胞型牙源性癌（clear cell odontogenic carcinoma）则是与玻璃样变透明细胞癌具有相同形态学及分子特征的颌骨肿瘤。

图9.玻璃样变透明细胞癌。（A）该肿瘤结构呈巢状、条索状、梁状，细胞为小的透明表现，背景为玻璃样变间质；（B）边缘呈浸润性，本图中可见小的透明细胞巢侵及骨骼肌；（C）部分病例可见嗜碱性表现显著的区域；（D）高倍镜下，该肿瘤的细胞核小而形态任何，部分呈“葡萄干”样。

图10.透明细胞型牙源性癌。（A）玻璃样变透明细胞癌与（B）透明细胞型牙源性癌组织学特征存在重叠，如均为透明表现的肿瘤细胞、形成巢状及条索状，周围为玻璃样变的间质。

恶性间皮瘤：最近文献报道了一组具有EWSR1/FUS::CREB融合的恶性上皮性肿瘤，推测为间皮瘤。该组肿瘤主要发生于年轻人衬覆间皮的腔隙，且为恶性经过。形态学方面，该组肿瘤为上皮样，呈实性及囊性生长，且免疫组化有CK和WT1的共表达。

图11.恶性间皮瘤之EWSR1::ATF1融合阳性间皮瘤。（A-C）本例为腹膜病例，局灶可见砂粒体，瘤细胞为典型的上皮样形态，局灶有乳头状结构，胞质丰富、嗜酸性，染色质开放。（D、E）另一例主要呈实性生长的病例，局灶有乳头状结构。（F）另一例主要呈圆细胞表现、胞质稀少的病例。免疫组化所有病例均表达AE1/AE3（G）、WT1（H）；有一例局灶表达desmin（I）；融合阳性病例进行了BAP1免疫组化检测者，结果均为阳性（J）。

炎性及巢状的睾丸性索肿瘤：有文献报道了13例形态学与Sertoli细胞肿瘤及精原细胞瘤存在重叠的睾丸恶性性索间质肿瘤。其中10例具有EWSR1::ATF1融合。该组肿瘤的形态学特点为上皮样细胞呈巢状及片状生长，混杂有炎性细胞浸润。免疫组化方面，该肿瘤表达SF-1、EMA、inhibin、CD30；细胞核不表达β-catenin。有临床随访的11个病例均出现了转移。

图12.炎性及巢状的睾丸性索肿瘤实例。该肿瘤大部分为分叶状及境界清楚的结节状，瘤细胞呈片状及巢状分布，肿瘤内和/或肿瘤周边有淋巴细胞浸润。

图13.炎性及巢状的睾丸性索肿瘤结构实例。（A）图示实性巢状及片状结构，有中等量至大量的间质分割，后者常伴玻璃样变；大部分情况下，低倍镜即可见显著炎症细胞浸润；（B、C）肿瘤细胞巢失黏附，形成假腺管状表现；（D）部分病例可见管腔内成分。

图14.炎性及巢状的睾丸性索肿瘤细胞实例。（A-C）该肿瘤的细胞成分混杂，有些胞质颗粒状、轻度嗜酸性，有些则为透明/不规则空泡状；（D）高倍镜下，瘤细胞的胞质常呈蜘蛛网状表现。

图15.炎性及巢状的睾丸性索肿瘤-胞质内包涵体及炎症细胞浸润。（A）少数肿瘤细胞的胞质内有包涵体，具体从不明显、到大而小球状表现不一；（B）部分病例中的胞质内包涵体导致细胞呈横纹肌样表现；（C）浸润的炎症细胞一般为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的混杂；（D）个别情况下中性粒细胞特别显著。

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往期回顾：

遗传学特征相同但形态学和免疫组化不同的某些骨和软组织肿瘤（一）